KS. CNSH. Cao Vân Anh, ThS. Nguyễn Thị Liên Thi
Đơn vị HTSS IVFMD FAMILY, BVĐK Gia Đình, Đà Nẵng

Giới thiệu

Phân tích của Liên đoàn giám sát thụ tinh trong ống nghiệm châu Âu (European IVF Monitoring Consortium-EIM) về kết quả điều trị TTTON tại 40 quốc gia châu Âu trong năm 2019 cho thấy, tỷ lệ có thai trên mỗi lần chuyển phôi dao động từ 33–36%. Điều này phản ánh một thực tế rằng không phải mọi phôi được chuyển đều sẽ làm tổ hoặc dẫn đến có trẻ sinh sống.
Tỷ lệ sinh sống tích lũy (Cumulative live birth rate - CLBR) là một thước đo xem xét kết quả từ cả chu kỳ chuyển phôi tươi và chu kỳ chuyển phôi đông lạnh. Do đó, tỷ lệ này đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu và tư vấn cho bệnh nhân. Thất bại làm tổ liên tiếp (Recurrent implantation failure – RIF) là tình trạng lâm sàng thường đi kèm với tiên lượng kém, chưa được định nghĩa rõ ràng và vẫn đang tiếp tục thay đổi theo sự phát triển của công nghệ và thực hành lâm sàng. Trong đó, 45% các định nghĩa thất bại làm tổ liên tiếp là thất bại sau 3 lần chuyển phôi tươi hoặc phôi trữ. ESHRE đã nhấn mạnh cần xác định số lượng phôi hoặc lần chuyển phôi cần thiết để đạt xác suất thành công tích lũy chấp nhận được, đồng thời đề xuất một ngưỡng 60% tỷ lệ làm tổ tích lũy để xác định thất bại làm tổ liên tiếp, làm cơ sở để đưa ra các hướng điều trị tiếp theo. Gần đây, một số nghiên cứu sử dụng phôi nguyên bội cho thấy tỷ lệ sinh sống tích lũy có thể đạt đến 95–98%, tuy nhiên những dữ liệu này chỉ áp dụng cho nhóm bệnh nhân có tiên lượng tốt, không có bất thường tử cung. Cần lưu ý rằng không phải tất cả phôi chất lượng cao đều là nguyên bội và hiện vẫn chưa rõ các phát hiện trên có thể áp dụng cho bệnh nhân không thực hiện sàng lọc lệch bội cho phôi hay không. Nhóm chuyên gia ESHRE cũng thừa nhận rằng hiện nay chưa có dữ liệu thực tế nào mô tả xác suất làm tổ tích lũy theo số lần chuyển phôi.
Do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá tỷ lệ sinh sống tích luỹ sau số lần chuyển phôi không thực hiện xét nghiệm di truyền để xác định liệu có tồn tại một ngưỡng số lần chuyển phôi để đạt được tỷ lệ trẻ sinh sống ổn định hay không.

Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu không can thiệp được thực hiện tại Bệnh viện Đại học Ghent, bao gồm 11463 phụ nữ, với 19378 chu kỳ IVF/ICSI và 31478 lần chuyển phôi trong giai đoạn 2010-2022. Dữ liệu đã loại trừ các ca liên quan đến xét nghiệm di truyền tiền làm tổ, sử dụng noãn hiến tặng, mang thai hộ và chuyển phôi kết hợp giữa giai đoạn phân chia và phôi nang.
Phân tích số lượng phôi chuyển cho đến khi sinh sống được thực hiện bằng phương pháp Kaplan-Meier kết hợp phương pháp trọng số xác suất nghịch đảo (inverse probability weighting- IPW). Ngoài ra, hồi quy logistic điều chỉnh theo tuổi, chất lượng phôi và giai đoạn phôi được sử dụng để đánh giá khả năng dự đoán tỷ lệ sinh sống ở các lần chuyển phôi tiếp theo.

Kết quả

Tỷ lệ sinh sống tích lũy xét theo độ tuổi đối với chuyển phôi giai đoạn phôi phân chia hoặc phôi nang

Đối với chuyển phôi giai đoạn phân chia so với giai đoạn phôi nang, khi chia bệnh nhân thành hai nhóm tuổi (≤36 và >36), kết quả ghi nhận rằng mỗi lần chuyển phôi đều làm tăng tỷ lệ sống tích luỹ, điều này cho thấy CLBR không đạt đến mức ổn định. Phân tích hồi quy logistic để xác định các yếu tố nào có thể dự đoán tỷ lệ sinh sống tích lũy cho thấy:

*Tuổi: Sau 33 tuổi, tăng một tuổi sẽ làm khả năng làm tổ giảm dần (OR = 0,93; 95% KTC: 0,91–0,93).

* Giai đoạn phôi: Chuyển phôi nang làm tăng khả năng làm tổ so với phôi giai đoạn phân chia (OR = 1,34; 95% KTC: 1,20–1,51).

* Chất lượng phôi: chuyển phôi nang có chất lượng tốt hoặc khá sẽ làm tăng khả năng làm tổ (OR = 1,11; 95% KTC: 1,003–1,24).

Tỷ lệ sinh sống tích lũy xét theo độ tuổi đối với các lần chuyển phôi nang đơn

Khi tuổi người mẹ tăng, cần phải chuyển nhiều phôi nang hơn để đạt được cùng một xác suất tích lũy về khả năng làm tổ. Ước tính Kaplan-Meier kết hợp phương pháp trọng số xác suất nghịch đảo IPW cho thấy sau lần chuyển phôi nang thứ 4, tỷ lệ sinh sống tích lũy là 68,9% (95% KTC: 65,8–71,8%) ở phụ nữ dưới 35 tuổi, 57,6% (95% KTC: 50,4–64,8%) ở nhóm 35-37 tuổi, 42,9% (95% KTC: 37,5–48,4%) ở nhóm 38-40 tuổi, 16,3% (95% KTC: 10,7–21,8%) ở nhóm 41–42 tuổi và 13,5% (95% KTC: 3,2–23,7%) ở phụ nữ trên 42 tuổi. Bên cạnh đó, phụ nữ dưới 35 tuổi đạt tỷ lệ sống tích luỹ 50% sau hai lần, 35–37 tuổi cần 3 lần và 38–40 tuổi cần 5 lần chuyển phôi nang liên tiếp. Đặc biệt, nhóm phụ nữ trẻ hơn 35 tuổi cũng là nhóm duy nhất có khả năng đạt tỷ lệ sống tích luỹ 80% sau 8 lần chuyển phôi nang.
Tuy nhiên, một số dữ liệu bị dừng lại ở một số lần chuyển phôi nhất định do cỡ mẫu nhỏ, nghĩa là đến một thời điểm nào đó, không còn nhiều phụ nữ tiếp tục chuyển phôi, nên tỷ lệ sinh sống tích luỹ không còn tăng lên nữa. Điều này cho thấy có thể có một điểm ổn định cho tỷ lệ sinh sống tích lũy dựa trên độ tuổi, đặc biệt là đối với phụ nữ từ 38 tuổi trở lên, cụ thể là chuyển lần 8 cho phụ nữ 38-40, chuyển lần 6 cho phụ nữ  41-42 và chuyển lần 4 cho phụ nữ  lớn hơn 42.

Tỷ lệ sinh sống tích lũy thay đổi dựa trên mức độ đáp ứng kích thích buồng trứng

Nhóm nghiên cứu đã so sánh tỷ lệ sinh sống tích luỹ ở những phụ nữ có đáp ứng kích thích buồng trứng khác nhau khi chuyển phôi nang. Đáp ứng buồng trứng được định nghĩa là số lượng noãn thu được từ một lần lấy noãn: nhiều (>15 noãn), bình thường (10-15 noãn), dưới mức tối ưu (4-9 noãn) và kém (<4 noãn).
Kết quả cho thấy tỷ lệ sinh sống có mối tương quan với mức độ đáp ứng kích thích buồng trứng (P = 0,016). Phụ nữ đáp ứng bình thường hoặc quá mức đạt tỷ lệ sinh sống tích luỹ 50% chỉ sau hai lần chuyển phôi nang, trong khi những phụ nữ đáp ứng kém hoặc không tối ưu cần đến bốn lần chuyển để đạt được tỷ lệ này.
Sau khi điều chỉnh các yếu tố như tuổi của người mẹ, số lượng và chất lượng phôi đã chuyển trước đó bằng phương pháp Kaplan-Meier và trọng số xác suất nghịch đảo (IPW), kết quả cho thấy phụ nữ trẻ tuổi hơn thường có đáp ứng quá mức hoặc bình thường, với tuổi trung bình lần lượt là 31,1 và 31,5 tuổi. Nhóm đáp ứng dưới mức tối ưu có tuổi trung bình 33,5 tuổi, trong khi nhóm đáp ứng kém có tuổi trung bình cao hơn, khoảng 35,6 tuổi. Tuy nhiên, khi chỉ tập trung vào nhóm phụ nữ dưới 36 tuổi, sự khác biệt về tỷ lệ sinh sống tích luỹ giữa các nhóm có mức độ đáp ứng buồng trứng khác nhau vẫn có ý nghĩa thống kê, ngoại trừ giữa nhóm đáp ứng quá mức và bình thường không còn ý nghĩa thống kê (p = 0,979). Điều này cho thấy rằng ngay cả ở cùng độ tuổi, những người đáp ứng kém có thể có chất lượng noãn thấp hơn so với những người đáp ứng cao, nghĩa là sự khác biệt này có thể không liên quan đến yếu tố tuổi tác.

Tỷ lệ sinh sống tích lũy thay đổi dựa trên tỷ lệ hình thành phôi nang

Tỷ lệ sinh sống tích lũy có mối tương quan với tỷ lệ hình thành phôi nang (p< 0,0001). Sau khi điều chỉnh các yếu tố như tuổi của người mẹ, số lượng và chất lượng phôi đã chuyển trước đó bằng phương pháp Kaplan–Meier và trọng số xác suất nghịch đảo (IPW), những chu kỳ IVF có tỷ lệ hình thành phôi nang thấp (<33%) thì tỷ lệ sinh sống tích luỹ giảm 32% (KTC 95%: 17–44%) so với những chu kỳ có tỷ lệ trung bình (33–66%). Trong khi đó, những chu kỳ có tỷ lệ hình thành phôi nang cao (>66%) lại có tỷ lệ sinh sống tích luỹ tăng 28% so với nhóm trung bình (KTC 95%: 7–53%). Bệnh nhân có tỷ lệ hình thành phôi nang cao hoặc trung bình đạt tỷ lệ sinh sống tích luỹ 50% sau ba lần chuyển phôi nang, trong khi những người có tỷ lệ hình thành phôi nang thấp phải mất bốn lần chuyển để đạt cùng tỷ lệ. Kết quả này được xác nhận bởi kiểm định log-rank. Như vậy, nếu phôi nang được tạo ra nhiều hơn từ số noãn ban đầu, thì tỷ lệ sinh sống tích luỹ sẽ cao hơn.
Tỷ lệ hình thành phôi nang (thấp, trung bình và cao) không khác nhau nhiều giữa các độ tuổi khi chỉ xét theo tỷ lệ hình thành phôi nang chung. Tuy nhiên, khi xét tương quan giữa số noãn và tỷ lệ hình thành phôi nang, kết quả thay đổi theo mức độ đáp ứng buồng trứng và độ tuổi. Cụ thể, nhóm đáp ứng quá mức ban đầu có tỷ lệ hình thành phôi nang thấp nhưng lại tăng nhẹ khi số noãn thu được tăng; ngược lại, nhóm đáp ứng kém và dưới tối ưu có xu hướng giảm mạnh. Ngoài ra, phụ nữ trên 42 tuổi không chỉ có tỷ lệ hình thành phôi thấp nhất ban đầu mà còn giảm mạnh nhất khi số noãn thu được tăng lên, trong khi nhóm  dưới 35 tuổi có tỷ lệ ổn định hơn. Nghĩa là, ở người trẻ tuổi hoặc đáp ứng buồng trứng tốt, tỷ lệ hình thành phôi nang duy trì tương đối ổn định khi số noãn tăng. Nhưng ở người lớn tuổi hoặc đáp ứng kém, tỷ lệ hình thành phôi nang giảm mạnh khi số noãn thu nhận tăng lên, có thể liên quan đến chất lượng noãn giảm.

Kết luận

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sinh sống tích luỹ tăng theo số lần chuyển phôi và có thể đạt xấp xỉ 80% sau 8 lần chuyển phôi nang ở phụ nữ dưới 35 tuổi. Trong khi ở phụ nữ trên 38 tuổi tỷ lệ này có xu hướng đạt đến mức ổn định, có thể do cỡ mẫu nhỏ hơn.
Bên cạnh đó, nhóm tác giả đề xuất xem thất bại làm tổ liên tiếp như một yếu tố nguy cơ cá nhân hóa, với ngưỡng thất bại làm tổ liên tiếp 60% khác nhau theo độ tuổi (khoảng 3 lần chuyển phôi nang cho phụ nữ dưới 35 tuổi, 4 lần cho nhóm 35-37, và 7 lần cho nhóm 38-40 tuổi), thay vì áp dụng một ngưỡng chung cho mọi đối tượng như ESHRE.
Ngoài ra, tuổi mẹ, mức độ đáp ứng kích thích buồng trứng và tỷ lệ hình thành phôi nang là những yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả. Đặc biệt, đáp ứng buồng trứng thấp liên quan đến tỷ lệ hình thành phôi nang thấp và tỷ lệ sinh sống tích luỹ thấp, kể cả ở phụ nữ trẻ, có thể liên quan đến chất lượng noãn. Bên cạnh đó, tỷ lệ hình thành phôi nang đóng vai trò là dấu hiệu tiên lượng lý tưởng về tỷ lệ sinh sống tích luỹ.

Tài liệu tham khảo: Dhaenens, L., Colman, R., De Croo, I., Verstraelen, H., De Sutter, P., & Stoop, D. (2025). Cumulative live birth rates of 31 478 untested embryos from 11 463 women challenge traditional recurrent implantation failure definitions. Human Reproduction, deaf036.