ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh

Giới thiệu
Đại dịch COVID-19 do virus SARS-CoV-2 bùng phát ở Vũ Hán (Trung Quốc) vào tháng 12 năm 2019 có độc lực cao, gây viêm phổi kẽ nghiêm trọng trong nhiều trường hợp. Ngày 31/12/2019, Tổ chức Y tế thế giới công bố đại dịch khi virus lan rộng toàn cầu, buộc các quốc gia thực hiện các biện pháp phòng chống. Tính đến hiện tại, SARS-CoV-2 đã gây ra khoảng 670 triệu ca nhiễm và 6 triệu ca tử vong trên toàn thế giới.
Dữ liệu dịch tễ sau khi bùng phát cho thấy nam giới có tỷ lệ mắc bệnh và mức độ nghiêm trọng cao hơn, trong đó nam giới bị suy sinh dục có xu hướng biến chứng nặng hơn. Nguyên nhân có thể là do khác biệt nội tiết giữa nam và nữ. Estrogen được cho là có vai trò bảo vệ, trong khi testosterone có tác dụng chống viêm. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ testosterone thấp có liên quan đến tiên lượng xấu, thời gian bệnh kéo dài và thời gian nằm ICU lâu hơn. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ việc thiếu testosterone là nguyên nhân hay hậu quả của COVID-19, và liệu đó là do tổn thương tinh hoàn nguyên phát hay rối loạn trục hạ đồi – tuyến yên – tinh hoàn (hypothalamic-pituitary-gonadal – HPG) bởi COVID-19.
Khác biệt nội tiết còn ảnh hưởng đến sự biểu hiện của một thụ thể quan trọng trong cơ chế virus xâm nhập tế bào là ACE2. Thụ thể này hiện diện nhiều trong tế bào Leydig và Sertoli. Ngoài ra, một protein khác tham gia quá trình xâm nhập là TMPRSS2 cũng được tìm thấy trong các tế bào mầm sinh tinh. Điều này cho thấy virus có thể xâm nhập tinh hoàn, làm rối loạn quá trình sinh tinh.
Việc virus có mặt trong tinh dịch và khả năng lây qua đường tình dục là mối lo ngại lớn. Điều này không chỉ quan trọng về mặt dịch tễ mà còn tiềm ẩn nguy cơ ảnh hưởng đến phôi và thai kỳ nếu tinh trùng bị nhiễm virus.
Đã có nhiều tổng quan hệ thống phân tích ảnh hưởng ngắn hạn của COVID-19 đến chức năng tinh hoàn, tuy nhiên phần lớn chỉ tập trung vào LH, FSH và testosterone. Việc đánh giá cả prolactin, estradiol (E2), SHBG sẽ giúp hiểu rõ hơn cơ chế gây rối loạn chức năng tinh hoàn do virus. Ngoài ra, không phải tất cả các nghiên cứu trước đây đều chẩn đoán COVID-19 dựa trên xét nghiệm RT-PCR hoặc huyết thanh học mà chỉ sử dụng hình ảnh, khiến độ chính xác chẩn đoán không cao.
Với những cơ sở trên, nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp này được thực hiện nhằm đánh giá toàn diện ảnh hưởng của nhiễm SARS-CoV-2 đến chức năng tinh hoàn, đặc biệt là trục HBG và các thông số tinh dịch. Nghiên cứu chỉ xem xét các trường hợp được chẩn đoán COVID-19 bằng RT-PCR hoặc xét nghiệm huyết thanh dương tính.
Vật liệu và phương pháp
Nghiên cứu này được thực hiện theo hướng dẫn PRISMA. Việc tìm kiếm tài liệu được thực hiện đến ngày 15 tháng 12 năm 2022. Các cơ sở dữ liệu bao gồm PubMed, Scopus, Cochrane và Embase được truy vấn với từ khóa liên quan đến ảnh hưởng của SARS-CoV-2 lên chức năng sinh sản nam và nữ, bao gồm cả chức năng tinh hoàn, chức năng buồng trứng, hormone sinh dục và kết quả thai kỳ.
Thông tin được thu thập gồm: tên tác giả đầu tiên, năm công bố, thiết kế nghiên cứu, thời gian nhiễm bệnh (nếu có), tuổi, BMI, nồng độ các hormone (LH, FSH, testosterone toàn phần, prolactin, E2, SHBG), và các tham số tinh dịch (mật độ, tổng số tinh trùng, di động tiến tới và tổng di động), cũng như sự hiện diện của RNA SARS-CoV-2 trong tinh dịch.
Nếu dữ liệu được trình bày dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị, giá trị trung bình và độ lệch chuẩn được ước lượng bằng công thức của Wan và cs. Sự khác biệt trung bình chuẩn hóa được sử dụng để so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Ý nghĩa thống kê được xác định khi p≤0,05.
Chỉ số Cochran-Q và I² được sử dụng để đánh giá độ không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Nếu I²≤50%, sử dụng mô hình ảnh hưởng cố định. Nếu I²>50%, sử dụng mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên.
Xu hướng thiên lệch công bố được đánh giá bằng funnel plot và kiểm định Egger’s test. Nếu phát hiện thiên lệch, sẽ sử dụng phương pháp “trim and fill” để hiệu chỉnh.
Kết quả
Tổng cộng 3553 bài báo đã được tìm thấy, trong đó chỉ có 16 bài nghiên cứu đáp ứng đầy đủ tiêu chí lựa chọn. Những bài này gồm 1.250 bệnh nhân bị nhiễm hoặc đã từng nhiễm COVID-19 và 1.232 người đối chứng khỏe mạnh (khớp theo tuổi và BMI, không có bệnh lý tiết niệu–nam khoa).
Chất lượng bằng chứng được đánh giá bằng hệ thống Cambridge Quality Checklists. Trong tổng số điểm 15, 1 nghiên cứu đạt điểm >10, các nghiên cứu còn lại đạt từ 6 đến 10 điểm, không có nghiên cứu nào đạt điểm <6.
Phân tích gộp từ 16 nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi giữa hai nhóm (p=0,320). Tuy nhiên, có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu (I²=91%, p=0,000). Không phát hiện thiên lệch công bố.
7 nghiên cứu báo cáo chỉ số BMI, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p=0,082). Tuy nhiên, tồn tại sự không đồng nhất cao giữa các nghiên cứu (I²=87%). Không ghi nhận thiên lệch công bố.
7 nghiên cứu với 824 bệnh nhân báo cáo nồng độ LH cho thấy LH tăng đáng kể ở bệnh nhân COVID-19 so với nhóm chứng (p=0,005). Có sự không đồng nhất cao giữa các nghiên cứu (I²=97%). Không có bằng chứng về thiên lệch công bố.
7 nghiên cứu với 808 bệnh nhân báo cáo nồng độ FSH cho thấy FSH giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân (p=0,010). Mức không đồng nhất giữa các nghiên cứu là rất cao (I²=97%).
8 nghiên cứu với 887 bệnh nhân cho thấy testosterone giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân COVID-19 so với nhóm chứng (p=0,014). Có sự không đồng nhất rất cao giữa các nghiên cứu (I²=97.8%).
3 nghiên cứu với 90 bệnh nhân cho thấy nồng độ prolactin tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân (p=0,014). Mức độ không đồng nhất thấp (I²=12.6%).
4 nghiên cứu với 390 bệnh nhân cho thấy E2 tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân (p=0,012). Mức không đồng nhất trung bình đến cao (I²=76.8%).
2 nghiên cứu với 79 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ SHBG giữa hai nhóm (p=0,603).
5 nghiên cứu với 207 bệnh nhân cho thấy mật độ tinh trùng giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân (p=0,000). Mức không đồng nhất thấp (I²=40%).
2 nghiên cứu với 96 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (p=0,854). Tuy nhiên, mức không đồng nhất rất cao (I²=91%).
2 nghiên cứu với 96 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tinh trùng di động toàn phần giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân (p=0,000). Mức không đồng nhất gần như không có (I²=0%).
7 nghiên cứu đã đánh giá sự hiện diện của RNA virus SARS-CoV-2 trong tinh dịch của bệnh nhân, không nghiên cứu nào phát hiện được RNA virus trong tinh dịch của bệnh nhân nhiễm hoặc hồi phục sau COVID-19.
Thảo luận
Kể từ khi dịch COVID-19 bùng phát, nhiều nghiên cứu đã tập trung vào hậu quả của nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính, chủ yếu là các ảnh hưởng đến hô hấp và phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng. Tuy nhiên, virus này cũng có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống khác, bao gồm cả hệ nội tiết và sinh dục. Dù chưa thể xác định rõ ràng hậu quả lâu dài, nhiều báo cáo đã ghi nhận sự gia tăng các trường hợp viêm tinh hoàn và viêm mào tinh hoàn trong đại dịch, làm dấy lên nghi ngờ rằng SARS-CoV-2 có thể liên quan đến nhiễm trùng cấp tính đường tiết niệu-sinh dục ở nam.
Kết quả từ các phân tích trước đây cho thấy nồng độ testosterone giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân mắc hoặc từng mắc COVID-19, phù hợp với phân tích hiện tại. Tuy nhiên, ở bài báo này LH tăng đáng kể, các phân tích trước không ghi nhận khác biệt rõ rệt về LH và FSH. Một nghiên cứu ghi nhận tăng E2 và prolactin cũng phù hợp với phát hiện trong bài báo này.
Về thể tích tinh dịch, 2 nghiên cứu cho kết quả giảm có ý nghĩa, 2 nghiên cứu khác thì không. Về mật độ và tổng số tinh trùng, 3 phân tích cho thấy giảm đáng kể ở bệnh nhân mắc COVID-19, 1 nghiên cứu không tìm thấy khác biệt. Tương tự, di động tiến tới của tinh trùng giảm trong 2 nghiên cứu nhưng không đáng kể trong các nghiên cứu còn lại. Tổng tinh trùng di động bị ảnh hưởng rõ rệt trong tất cả các nghiên cứu, cũng như trong phân tích hiện tại.
Hầu hết các phân tích trước đều tập trung vào ảnh hưởng ngắn hạn, ở giai đoạn cấp tính hoặc trong vòng 90 ngày sau nhiễm. Phân tích này cho thấy testosterone giảm sau nhiễm COVID-19 dù cấp tính hay đã hồi phục. Điều này phản ánh tình trạng giảm chức năng tinh hoàn, có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh tinh.
SARS-CoV-2 gây viêm và tăng stress oxy hóa, làm giảm tổng hợp androgen và tăng hoạt động của enzyme aromatase, từ đó tăng chuyển đổi testosterone thành estradiol. Tình trạng mất cân bằng này ảnh hưởng đến chức năng nội tiết của tinh hoàn, khả năng sinh tinh, chức năng tình dục. Ngoài ra, nồng độ LH và FSH thay đổi cũng cho thấy có thể xảy ra tổn thương nguyên phát tinh hoàn hoặc rối loạn điều hòa trung ương.
Nghiên cứu này là phân tích tổng hợp đầu tiên đánh giá một cách toàn diện cả hormone sinh dục lẫn tinh dịch đồ và sự hiện diện của RNA virus trong tinh dịch. Tuy nhiên, thời gian theo dõi còn ngắn và chưa đủ để kết luận về hậu quả dài hạn.
Kết luận
Nhiễm SARS-CoV-2 có ảnh hưởng tiêu cực đến cả nội tiết lẫn khả năng sinh sản, được đánh giá trong thời gian tối đa 80 ngày kể từ khi nhiễm bệnh. Mặc dù một số nghiên cứu gần đây cho rằng ảnh hưởng tiêu cực của SARS-CoV-2 lên chất lượng tinh dịch có thể chỉ là tạm thời, vẫn còn nhiều tranh luận về khoảng thời gian cần thiết để quá trình sinh tinh trở lại bình thường sau khi hồi phục.
Kết luận này có ý nghĩa quan trọng đối với các cặp vợ chồng đang chuẩn bị thực hiện hỗ trợ sinh sản vì có thể cần khuyến nghị trì hoãn việc cố gắng có con hoặc các thủ thuật hỗ trợ sinh sản trong khoảng 3 tháng sau khi hồi phục nhằm tối ưu hóa khả năng thụ thai. Ngoài ra, kết luận này cũng có giá trị đối với nam giới chuẩn bị thực hiện các kỹ thuật trữ lạnh tinh trùng.

Tài liệu tham khảo: Cannarella R, Marino M, Crafa A, Bagnara V, La Vignera S, Condorelli RA, Calogero AE. Impact of COVID-19 on testicular function: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2024 Jul;85(1):44-66. doi: 10.1007/s12020-024-03705-7. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38345682; PMCID: PMC11246276.