CVPH. Ngô Thị Lan Phương
Đơn vị HTSS IVFMD FAMILY, Bệnh viện Đa khoa Gia đình Đà Nẵng

Giới thiệu
Melatonin, một loại hormone được tuyến tùng sản xuất đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa hệ thống sinh sản. Melatonin ảnh hưởng đến nhiều giai đoạn trong quá trình sinh sản bao gồm hình thành giao tử, quá trình làm tổ của phôi và phát triển thai nhi [1]. Con đường điều hòa melatonin chủ yếu thông qua việc liên kết với các thụ thể MT1 và MT2, đây là các thụ thể liên kết với protein G (G protein-coupled receptors-GPCR) đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu melatonin. Bên cạnh đó, melatonin còn là một hormone thần kinh nội tiết, là một phân tử truyền tín hiệu mạnh mẽ, kiểm soát việc giải phóng hormone sinh sản và tương tác với các hệ thống khác, chẳng hạn như hệ thống miễn dịch, để tối ưu hóa chức năng sinh sản [2]. Melatonin cũng rất quan trọng trong việc cải thiện chức năng ty thể, giảm tổn thương do gốc tự do và kích thích sự trưởng thành của noãn, từ đó cải thiện tỷ lệ thụ tinh, thúc đẩy sự phát triển của phôi và giúp tăng tỷ lệ thành công trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Chính vì vậy, nghiên cứu các quá trình phức tạp liên quan đến quá trình sinh tổng hợp melatonin và tác động của chúng đến sinh sản có thể cung cấp những hiểu biết có giá trị về sự phức tạp của khả năng sinh sản và dẫn đến sự phát triển các phương pháp điều trị mới nhằm giải quyết các rối loạn sinh sản và vô sinh [3].
Tác dụng của melatonin đối với sinh sản
Melatonin có thể tác động lên trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục để điều hòa hoạt động sinh sản. Những tác động này phần lớn được trung gian bởi các thụ thể melatonin MT1 và MT2.

1. Tác động đến hệ thống sinh sản nam

Melatonin cải thiện đáng kể tình trạng của hệ thống sinh sản nam, hoạt động thông qua trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (HPG) để điều hòa tiết hormone sinh sản, chủ yếu là GnRH và hormone luteinizing (LH) [4]. Các thụ thể melatonin (MT1 và MT2) không chỉ làm trung gian cho tín hiệu melatonin mà còn làm tăng nồng độ testosterone. Ở giai đoạn bào thai và vị thành niên, melatonin thúc đẩy tiết hormone nam và sự phát triển của hệ thống sinh sản bằng cách liên kết với MT1 và MT2 trong mô tinh hoàn. Ở tuổi trưởng thành, melatonin tiếp tục thúc đẩy tiết testosterone và hình thành tinh trùng, làm tăng hoạt động sinh sản, đặc biệt là động vật sinh sản theo mùa [5].
Tác dụng chống viêm và chống oxy hóa vốn có của melatonin cũng góp phần vào sức khỏe tổng thể của hệ thống sinh sản nam giới. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng melatonin có thể cải thiện khả năng sống của tế bào gốc tinh nguyên bào (spermatogonial stem cells-SSC) bằng cách giảm sản xuất ROS trong quá trình đông lạnh và rã đông [6]. Ngoài ra, melatonin còn có tác dụng chống lại các vấn đề về sinh sản ở động vật đực. Ví dụ, nó có thể tăng khả năng thực bào của đại thực bào trong tinh hoàn, ức chế con đường p38 MAPK và thúc đẩy tế bào Leydig tiết testosterone, do đó làm giảm viêm [7].

2. Tác động đến hệ thống sinh sản nữ

Melatonin cũng ảnh hưởng đáng kể đến hệ thống sinh sản nữ, tác động đến quá trình trưởng thành của noãn, sự phát triển của tế bào cumulus và sản xuất hormone steroid. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò quan trọng của melatonin trong việc điều chỉnh mức độ biểu hiện gen liên quan đến các quá trình này [3]. Melatonin đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa tăng cường biểu hiện của một số gen quan trọng cho sự trưởng thành của noãn và sự nở rộng của tế bào cumulus. Ví dụ, việc bổ sung melatonin đã được chứng minh là làm tăng biểu hiện của các gen như yếu tố biệt hóa tăng trưởng 9 (growth differentiation factor 9-GDF9), protein hình thái xương 15 (bone morphogenetic protein 15-BMP15) và pentraxin 3 (pentraxin 3-PTX3) [8]. Những gen này rất cần thiết để thúc đẩy sự phát triển và chất lượng của noãn, từ đó cải thiện kết quả sinh sản. Melatonin cũng hỗ trợ sự nở rộng của tế bào cumulus để tạo ra môi trường hỗ trợ cho sự trưởng thành của noãn [3].
Ngoài tác dụng lên biểu hiện gen, melatonin còn ảnh hưởng đến việc sản xuất hormone steroid của tế bào hạt. Tế bào hạt đang phát triển sản xuất hormone steroid như 17β-estradiol và androstenedione, rất cần thiết để duy trì kết nối vật lý giữa tế bào hạt và noãn, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình trao đổi các chất cần thiết trong quá trình phát triển của noãn. Melatonin điều chỉnh quá trình tổng hợp các hormone này, do đó hỗ trợ sức khỏe tổng thể và sự phát triển của noãn. Đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của melatonin cũng góp phần mang lại lợi ích cho hệ thống sinh sản nữ. Bằng cách giảm stress oxy hóa và viêm, melatonin giúp bảo vệ noãn và các tế bào xung quanh khỏi bị tổn thương [9].
Trong HTSS, việc bổ sung melatonin đã được chứng minh là cải thiện chất lượng noãn, thúc đẩy sự phát triển của phôi và tăng tỷ lệ mang thai. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng melatonin cải thiện tỷ lệ thụ tinh và số lượng noãn trưởng thành (MII) [10]. Kết quả này cho thấy tiềm năng của melatonin như một tác nhân để cải thiện tỷ lệ thành công trong TTTON.
Như vậy, melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng sinh sản ở cả nam và nữ, đồng thời là một tác nhân điều trị đầy hứa hẹn giúp cải thiện kết quả sinh sản nhờ đặc tính chống oxy hóa, tác động lên biểu hiện gen và sản xuất hormone steroid. Nghiên cứu trong tương lai cần tiếp tục khám phá cơ chế hoạt động của melatonin và các ứng dụng tiềm năng của nó trong lâm sàng.

3. Tác động đến chất lượng lượng noãn trong quá trình trưởng thành và phát triển trong ống nghiệm

Melatonin giúp tăng cường khả năng giảm phân và phát triển của noãn có nguồn gốc từ nang noãn tiền hốc. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng việc bổ sung melatonin trong quá trình trưởng thành noãn trong ống nghiệm (in vitro maturation-IVM) có thể điều hòa tăng biểu hiện của các gen liên quan như GDF9, BMP15 và PTX3. Những gen này rất cần thiết để thúc đẩy sự phát triển của noãn và cải thiện chất lượng noãn [8].  Bên cạnh đó, các nghiên cứu gần đây còn chứng minh thêm rằng việc bổ sung melatonin trong quá trình trưởng thành trong ống nghiệm (in vitro growth-IVG) của noãn từ nang noãn tiền hốc, cải thiện đáng kể khả năng phát triển của chúng [11]. Những phát hiện này làm nổi bật vai trò kép của melatonin trong việc hỗ trợ cả sự phát triển và trưởng thành của noãn, mở ra những hướng đi đầy hứa hẹn trong TTTON.
Hơn nữa, đặc tính chống oxy hóa của melatonin đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ noãn khỏi stress oxy hóa. Melatonin giúp duy trì tính toàn vẹn và chức năng của noãn bằng cách loại bỏ ROS và tăng cường hoạt động của enzyme chống oxy hóa nội sinh. Sự bảo vệ này đặc biệt quan trọng trong IVM, nơi noãn tiếp xúc với mức độ stress oxy hóa cao do thiếu các cơ chế bảo vệ tự nhiên trong môi trường nang noãn [3].
Như vậy, tác dụng của melatonin lên sự phát triển phôi sớm và chất lượng noãn rất đa dạng. Melatonin tăng cường chức năng ty thể, giảm stress oxy hóa và thúc đẩy sự biểu hiện của các gen quan trọng cho sự trưởng thành và phát triển của noãn. Những phát hiện này nhấn mạnh tiềm năng của melatonin như một chất bổ sung có giá trị trong các quy trình IVM và IVG, từ đó cải thiện tỷ lệ thành công trong TTTON.

4. Tác dụng của melatonin lên sự phát triển phôi sớm

Melatonin ảnh hưởng đến cả quá trình hình thành giao tử và phát triển phôi sớm. Melatonin có thể làm tăng số lượng bản sao mtRNA, điện thế màng ty thể và sự phân bố ty thể trong tế bào giai đoạn phôi nang, ức chế sự biểu hiện của các gen gây chết rụng tế bào như p53 và Bax và thúc đẩy sự biểu hiện của các gen chống oxy hóa như SOD1 và GPx 4. Do đó, melatonin cải thiện chức năng ty thể của phôi giai đoạn phôi nang, thúc đẩy sự phát triển phôi sớm và cải thiện chất lượng của phôi nang [12]. Biểu hiện MT1 được bắt đầu sớm trong quá trình phát triển phôi và được phân bố chủ yếu trên màng tế bào trong các tế bào noãn được hoạt hóa mà không có sự phân chia. Với sự phát triển của phôi bào, biểu hiện thụ thể MT1 tăng dần và chủ yếu tập trung trên màng tế bào. Trong quá trình phát triển phôi, MT1 được biểu hiện và phân bố bên trong phôi bào, và mức độ biểu hiện của nó thấp ở phôi thoái hóa. Bên cạnh đó, melatonin liên kết với các thụ thể MT2 để thúc đẩy việc thiết lập trạng thái tiếp nhận nội mạc tử cung trong quá trình hình thành phôi. Sự biểu hiện của AANAT, enzyme giới hạn tốc độ tổng hợp melatonin, tăng lên trong tử cung trong giai đoạn đầu của thai kỳ và các thụ thể MT2 được biểu hiện trong các tế bào biểu mô lòng tử cung và các tuyến tử cung vào ngày thứ hai của thai kỳ [13].
Ứng dụng lâm sàng của melatonin trong sinh sản
Trong một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ mang thai cao gấp hai lần ở những bệnh nhân được điều trị bằng melatonin so với những bệnh nhân được điều trị mà không có melatonin, cho thấy khả năng của melatonin trong việc cải thiện tỷ lệ thành công của IVF-ET. Bên cạnh đó, điều trị bằng melatonin làm tăng đáng kể tỷ lệ mang thai lâm sàng trong TTTON, cũng như tăng số lượng noãn thu được, noãn trưởng thành và tỷ lệ phôi chất lượng cao. Do đó, việc sử dụng melatonin trong quá trình IVF–ET được coi là có một số lợi ích lâm sàng [3].
Melatonin cũng được sử dụng như một tác nhân điều trị vô sinh không rõ nguyên nhân, cụ thể là sự cải thiện về stress oxy hóa nội bào và chất lượng noãn. Ưu điểm chính của liệu pháp chống oxy hóa melatonin là tính an toàn, đã được xác nhận trong các nghiên cứu ngắn hạn. Tuy nhiên, cần có các thử nghiệm lâm sàng dài hạn để đánh giá thêm tác dụng của nó [3].
Hạn chế
Một hạn chế chính là sự khác biệt trong đáp ứng của từng bệnh nhân với liệu pháp melatonin. Các yếu tố như tuổi tác, tình trạng sức khỏe và sự hiện diện của các chất chống oxy hóa khác trong cơ thể có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của melatonin. Do đó trong TTTON, việc bổ sung melatonin được điều chỉnh theo nhu cầu và tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân. Một hạn chế khác là thiếu các quy trình chuẩn hóa về sử dụng melatonin trong TTTON. Liều lượng, thời điểm và thời gian bổ sung melatonin tối ưu vẫn là trọng tâm của các nghiên cứu đang được tiến hành. Sự khác biệt về các thông số này giữa các nghiên cứu khác nhau khiến việc đưa ra kết luận chắc chắn về hiệu quả chung của melatonin trở nên khó khăn. Việc chuẩn hóa các quy trình này là rất quan trọng để tối đa hóa lợi ích của melatonin đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ tiềm ẩn. Hơn nữa, mặc dù melatonin đã cho thấy triển vọng trong việc cải thiện chất lượng noãn và sự phát triển của phôi, nhưng tác động của nó đến tỷ lệ thành công chung, như tỷ lệ trẻ sinh sống, lại không nhất quán.
Kết luận
Melatonin điều hòa các chất chống oxy hóa và các phản ứng miễn dịch giúp cải thiện khả năng sinh sản. Các nghiên cứu trước đây đã làm sáng tỏ vai trò quan trọng của melatonin trong sinh sản. Tuy nhiên, việc sử dụng melatonin cần được nghiên cứu thêm và chuẩn hóa quy trình sử dụng nó.
Từ khóa: melatonin, biosynthesis, inflammatory response and assisted reproduction
 
Tài liệu tham khảo
[1]        S. Gurunathan, M.-H. Kang, H. Song, N. H. Kim, and J.-H. Kim, “The role of extracellular vesicles in animal reproduction and diseases,” J Anim Sci Biotechnol, vol. 13, p. 62, Jun. 2022, doi: 10.1186/s40104-022-00715-1.
[2]        R. Ahmad and C. Haldar, “Photoperiod-testicular-immune interaction in a seasonal breeder Indian palm squirrel Funambulus pennanti during the reproductively inactive and active phases,” J Neuroendocrinol, vol. 21, no. 1, pp. 2–9, Jan. 2009, doi: 10.1111/j.1365-2826.2008.01805.x.
[3]        J. Zhong et al., “Melatonin biosynthesis and regulation in reproduction,” Front Endocrinol (Lausanne), vol. 16, p. 1630164, Jul. 2025, doi: 10.3389/fendo.2025.1630164.
[4]        B. Ishizuka et al., “Melatonin secretion from organ-cultured pineal glands of rats: modulation by gonadectomy and gonadotropin-releasing hormone agonist administration,” Eur J Endocrinol, vol. 142, no. 4, pp. 387–392, Apr. 2000, doi: 10.1530/eje.0.1420387.
[5]        A. Tabecka-Lonczynska, J. Mytych, P. Solek, M. Kulpa, and M. Koziorowski, “New insight on the role of melatonin receptors in reproductive processes of seasonal breeders on the example of mature male European bison (Bison bonasus, Linnaeus 1758),” J Photochem Photobiol B, vol. 173, pp. 84–91, Aug. 2017, doi: 10.1016/j.jphotobiol.2017.05.026.
[6]        S. Kazemzadeh, S. Mohammadpour, S. Madadi, A. Babakhani, M. Shabani, and M. Khanehzad, “Melatonin in cryopreservation media improves transplantation efficiency of frozen–thawed spermatogonial stem cells into testes of azoospermic mice,” Stem Cell Res Ther, vol. 13, p. 346, Jul. 2022, doi: 10.1186/s13287-022-03029-1.
[7]        S.-L. Deng, B.-L. Zhang, R. J. Reiter, and Y.-X. Liu, “Melatonin Ameliorates Inflammation and Oxidative Stress by Suppressing the p38MAPK Signaling Pathway in LPS-Induced Sheep Orchitis,” Antioxidants (Basel), vol. 9, no. 12, p. 1277, Dec. 2020, doi: 10.3390/antiox9121277.
[8]        “Beneficial effects of melatonin on bovine oocytes maturation: a mechanistic approach - PubMed.” Accessed: Aug. 20, 2025. [Online]. Available: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25070516/
[9]        “Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation - PubMed.” Accessed: Aug. 20, 2025. [Online]. Available: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30091210/
[10]      “Melatonin improves fertilization rate in assisted reproduction: Systematic review and meta-analysis - PMC.” Accessed: Aug. 20, 2025. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11265587/
[11]      L. D. T. Phuong et al., “Melatonin and cyclic adenosine monophosphate enhance the meiotic and developmental competence of porcine oocytes from early antral follicles during in vitro growth and pre-maturation culture,” Theriogenology, vol. 237, pp. 129–142, Apr. 2025, doi: 10.1016/j.theriogenology.2025.02.026.
[12]      “Mitochondria Synthesize Melatonin to Ameliorate Its Function and Improve Mice Oocyte’s Quality under in Vitro Conditions - PMC.” Accessed: Aug. 20, 2025. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4926472/
[13]      T. Nishihara et al., “Oral melatonin supplementation improves oocyte and embryo quality in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer,” Gynecol Endocrinol, vol. 30, no. 5, pp. 359–362, May 2014, doi: 10.3109/09513590.2013.879856.
 

Từ khóa: melatonin, biosynthesis, inflammatory response and assisted reproduction