Bs Lê Việt Hùng, Bs Vương Đình Hoàng Dũng

Đặt vấn đề

Trong các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) để thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) hiện nay mặc dù có sử dụng GnRH agonist hoặc GnRH antagonist để ức chế sự chế tiết của Gonadotrophin nội sinh, 5-30% các chu kỳ KTBT có sự tăng nồng độ Progesterone (P) huyết thanh sớm trước khi sử dụng humain chorionic gonadotrophin (hCG). Một vài nghiên cứu cho thấy hiện tượng hoàng thể hóa (HTH) sớm có thể ảnh hưởng xấu đến kết quả TTTON. Mục đích của nghiên cứu này nhằm xác định tỉ lệ HTH sớm trong các chu kỳ KTBT-TTTON cũng như xem xét ảnh hưởng của nó đến kết quả TTTON.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

- Trong nghiên cứu này hoàng thể hóa sớm được định nghĩa khi nồng độ Progesteron huyết thanh ≥ 1 ng/ml vào ngày tiêm hCG.

- Trong thời gian từ 6/2008 đến 12/2009 chúng tôi nghiên cứu hồi cứu 123 chu kỳ KTBT TTTON có tiên lượng đáp ứng buồng trứng bình thường: tuổi ≤ 38 tuổi, số lượng nang noãn thứ cấp (antral follicle count) từ 5 – 9 ở mỗi buồng trứng, FSH ngày 2 dưới 10 mUI/ml, không có tiền sử đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, kinh nguyệt đều, không có tiền sử phẩu thuật buồng trứng, không có lạc nội mạc tử cung, không có buồng trứng đa nang. Trong đó 70 chu kỳ KTBT dùng phác đồ GnRH antagonist và 53 chu kỳ dùng phác đồ dài Down – regulation với GnRH agonist. Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm dựa vào sự hiện diện của sự hoàng thể hóa sớm.

- Các nhóm được so sánh về các chỉ số: tuổi trung bình, tổng liều Gonadotrophin, nồng độ E2 ngày tiêm hCG, số trứng MII thu được, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phân chia, số phôi chất lượng khá, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ sẩy thai

Kết quả

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân

Bảng 2: Các chỉ số và kết quả TTTON

Bàn luận

Nghiên cứu trong 123 chu kỳ TTTON của chúng tôi tỷ lệ hoàng thể hóa sớm là 28,46%, tỷ lệ này cũng tương đương ở cả hai phác đồ KTBT GnRH-antagonist và GnRH-agonist (30% và 26,41%). Theo các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài tỉ lệ hoàng thể hóa sớm trong các chu kỳ KTBT thay đổi rất lớn từ 13 - 71% do khác biệt trong định nghĩa, đặc điểm bệnh nhân, phác đồ KTBT, độ nhạy của máy xét nghiệm nội tiết. Sự tăng nồng độ P sớm vào ngày cho hCG là thường gặp 5 - 35% trong các chu kỳ KTBT-TTTON có sử dụng GnRH agonist hoặc 20 - 38,3% các chu kỳ KTBT-TTTON có sử dụng GnRH antagonist. Đa số nghiên cứu sử dụng chỉ số nồng độ Progesterone vào ngày tiêm hCG làm tiêu chuẩn để chẩn đoán hiện tượng hoàng thể hóa sớm ngưỡng giá trị của nồng độ P dao động từ 0,8 - 2ng/ml. Một số tác giả định nghĩa hoàng thể hóa sớm khi tỷ P/E2 > 1-1,2, nhưng theo chúng tôi, tỉ lệ P/E2 > 1 ngoài liên quan đến sự tăng P sớm còn liên quan đến sự đáp ứng kém với KTBT (E2 thấp).

Ảnh hưởng của sự tăng P sớm lên kết quả TTTON là vấn đề còn nhiều tranh cải hiện nay. Một số nghiên cứu cho thấy sự tăng P sớm có thể ảnh hưởng xấu lên kết quả TTTON như: Nghiên cứu của Fanchir R và cs (1993), Harada J và cs (1995), Schoolcraf W và cs (1991), Kok-Min Seow và cs (2009), tuy nhiên tỉ lệ có thai sẽ thay đổi nếu các giá trị khác nhau của ngưỡng P được chọn. Một số nghiên cứu khác không tìm thấy tác hại của sự tăng P sớm: Givens CR và cs (1994), Ubaldi F và cs (1995), Kolibianakis EM và cs (2004). Ở nghiên cứu này chúng tôi chọn ngưỡng tăng P sớm là ≥ 1ng/ml vì ở giá trị này sẽ cho một tỉ lệ HTH sớm tương đương với đa số nghiên cứu của các tác giả ngoài nước và theo một nghiên cứu của Harada và cs (1996) cho thấy việc thay đổi thời gian tiêm hCG theo nồng độ P cải thiện chất lượng của phôi và tỉ lệ làm tổ trong những chu kỳ có tăng P sớm (định lượng P mỗi 12h từ ngày thứ 7 cho đến ngày tiêm hCG, trong nghiên cứu này hCG sẽ được dùng khi nồng độ P huyết thanh trên 1ng/ml).

Một số giả thiết về hiện tượng HTH sớm trong KTBT:

- Sự tăng nồng độ LH trong nang noãn chưa đủ để gây phóng noãn nhưng chỉ đủ để kích thích tế bào hạt sản xuất P sớm, tuy nhiên khi sử dụng phác đồ dài có thể dự phòng được 95 - 98% sự tăng LH sớm, sự sử dụng phác đồ với GnRH antagonist liều 0,25mg hàng ngày dự phòng đến 99% sự tăng LH sớm, vì vậy không thể quy trách nhiệm sự tăng LH sớm là nguyên nhân duy nhất của hiện tượng HTH sớm.

- Sự tích tụ của hCG từ hMG: vài tác giả cho rằng sự tích lũy của hCG từ hMG chịu trách nhiệm về hiện tượng HTH sớm, tuy nhiên giả thiết này không được chứng minh qua các nghiên cứu sử dụng các loại FSH khác nhau trong KTBT.

- Sự gia tăng nhạy cảm của các thụ thể LH tế bào hạt đối với FSH: các nghiên cứu cho thấy sự tăng nhạy cảm của tế bào hạt đối với FSH do sự tăng nồng độ Estradiol cũng như do sự gia tăng số lượng nang noãn đường kính trên 17mm. Nghiên cứu của Ubaldi và cộng sự phân tích hiệu quả lâm sàng của các chu kỳ TTTON cho thấy lượng FSH ngoại sinh sử dụng càng lớn tương quan với sự tăng P sớm.

- Sự đáp ứng kém của buồng trứng với sự tăng nhạy cảm LH liên quan đến hiện tượng HTH sớm.

Giải thích cơ chế ảnh hưởng của hiện tượng HTH sớm lên kết quả TTTON một số tác giả cho rằng hiện tượng HTH sớm sẽ ảnh hưởng xấu lên sự trưởng thành của trứng, khả năng thụ tinh, sự phân chia sớm của phôi, chất lượng phôi và chất lượng của nội mạc tử cung. Tuy nhiên qua nghiên cứu của Merlo và cộng sự 2006 về ảnh hưởng của hiện tượng HTH sớm trên 240 chu kỳ cho trứng cho thấy hiện tượng HTH sớm không ảnh hưởng xấu lên sự trưởng thành của trứng, sự thụ tinh và chất lượng của phôi. Nghiên cứu cho thấy hiện tượng HTH sớm ảnh hưởng xấu lên kết quả TTTON do hiện tượng màng rụng hóa sớm nội mạc tử cung ảnh hưởng đến quá trình làm tổ và phát triển của phôi. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ HTH sớm là 28,3% nồng độ E2 và số trứng MII cao hơn ở nhóm HTH sớm tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ phân chia, chất lượng phôi là tương đương giữa 2 nhóm, tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng có khuynh hướng cao hơn ở nhóm không có HTH sớm tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa có thể do cở mẫu chưa đủ lớn vì vậy để nghiên cứu ảnh hưởng của HTH lên kết quả TTTON cần một nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn. Nếu khẳng định được ảnh hưởng xấu của hiện tượng HTH sớm lên kết quả TTTON một số biện pháp có thể được xem xét đến:

- hCG liều thấp (200UI/ngày) trong giai đoạn sau của KTBT.

- Bổ sung Mifepristone 40mg/ngày trong các chu kỳ KTBT- TTTON.

- Dùng hCG khi nồng độ P > 1ng/ml

- Chọc hút nang vượt trội quá 6mm so với các nang còn lại.

- Chuyển phôi ngày 5 thay vì ngày 2, 3 sẽ giảm được tác hại của HTH sớm lên nội mạc tử cung.

- Progesteron > 1,6 ng/ml vào ngày 2 chu kỳ kinh thì nên hủy chu kỳ kích thích buồng trứng.

Kết luận:

Qua nghiên cứu 123 chu kỳ KTBT-TTTON ở những bệnh nhân tiên lượng đáp ứng bình thường với KTBT bằng cả hai phác đồ KTBT với GnRH agonist và GnRH antagonist tỉ lệ hoàng thể hóa sớm là 28,46%(P> 1ng/ml). Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG và số trứng MII nhiều hơn ở nhóm HTH sớm, không có sự khác biệt về tổng liều FSH, thời gian KTBT, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ phân chia của phôi, tổng số phôi chuyển giữa 2 nhóm. Tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ thai lâm sàng có khuynh hướng cao hơn ở nhóm không có HTH sớm tuy nhiên để chứng minh điều này cần có một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn. Nghiên cứu này gợi ý rằng hiện tượng HTH sớm có ảnh hưởng xấu đến kết quả TTTON do ảnh hưởng đến quá trình làm tổ và phát triển của phôi do hiện tượng màng rụng hóa sớm của nội mạc tử cung.

Tài liệu tham khảo:

1. Aboubakr M. Elnashar, Progesteron rise on the day of HCG administration(premature luteinization) in IVF: An overdue update, Assit Reprod Genet, January 2010.

2. Bosch E, Valencia I, Escudero E, Crespo J, Simón C, Remohi J, Pellicer A: Premature luteinization during gonadotropin- releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2003; 80:1444-1449.

3. Esecudero EL, Boerrigter PJ, Bennink HJ, Epifanio R, Horcajadas JA, Olivennes F, et al, Mifepristone is an effective oral alternative for prevention of premature luteinizing hormone surges and/or premature luteinization in women undergoing controlled avarian hyperstimulation for in vitro fertilization, J Clin Endocrinol Metab, 2005; 90: 2081-8

4. Fanchin R, de Ziegler D, Taieb J, Hazout A, Frydman R: Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1993; 59:1090-1094.

5. Harada T, Katagiri C, Takao N, Toda T, Mio I, Terakawa N, Altering the timing of human chorionic gonadotropin injection according to serum progesterone concentrations improves embryo quality in cycles with subtle P rise, Fetility and Sterility, 1996; 65: 594-7

6. Harada T, Yoshida S, Katagiri C, Takao N, Ikenari T, Toda T, Mio Y, Terakawa N: Reduce implantation rate associated with a subtle rise in serum progesterone concentration during the follicular phase of cycles stimulated with a combination of a gonadotrophin- releasing hormone agonist and gonadotrophin. Hum Reprod 1995; 10:1060-1064.

7. Howles CM, Macnamee MC, Edwards RG, Progesteron supplementation in the late Follicular phase of an in vitro ferilisation cycle: a natural way to time Oocyte recovery?, Human reproduction 1988,3: 409-12

8. Kok-Min Seow, Yu-Hung Lin, Buh-Chwen Hsieh, Lee-Wen Huang, Shih-Chia Huang, Chin-Yu Chen, Pei-Hsin Chen, Chil-Ruey Tzeng, Jiann-Loung Hwang, Characteristics of progesterone changes in women with subtle Progesteron rise in recombinant Follicle-Stimulating Hormone and gonadotrophin-Releasing hormone antagonist cycle, Gynecologic and obstetric Investigation, 2010, 64-68

9. Kolibianakis EM, Zikopoulos K, Smitz J, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P: Elevated progesterone at initiation of stimulation is associated with a lower ongoing pregnancy rate after IVF using GnRH antagonists. Hum Reprod 2004; 19:1525-1529

10. M. A. B Melo, M. Meseguer, N. Garrido,E. Bosch, A. Pellicer and J. Remohí, The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme, Human Reproduction Vol 21, No 6, 2006, 1503-1507

11. Papanikolaou EG, Kolibianakis EM, Pozzobon C, Tank P, Tournaye H, Bourgain C, Van Steirtegem A, Devroey P: Progesterone rise on the day of human chorionic gonadotropin administration impairs pregnancy outcome in day 3 single- embryo transfer, while has no effect on day 5 single blastocys transfer. Fertil Steril 2009; 91:949-952.

12. Schoolcraft W, Sinton E, Schlenker T, Huynh D, Hamiltron F, Meldrum DR: Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate. Fertil Steril 1991; 55:563-566

13. Tsung-Hsuan Lai, M. D, Fa-Kung Lee, M. D, M. P. H, Tseng-kai Lin, M. D,et al, An increased serum progesterone-to-estradion ratio on the day of human chorionic gonadotrophin administration does not have a negative impact on clinical pregnancy rate in women with normal avarian reserve treated with a long gonadotrophin releasing hormone agonist protocol, Fertility and Sterility Vol 92, No 2, August 2009; 508-514.

14. Vương thị Ngọc Lan, Vietnamese perspectives on the use of highly-purified menotropin in invitro fertilization, 2008.