CNXN. Điêu Anh Tuấn - Khoa Hiếm muộn - Bệnh viện Từ Dũ

GIỚI THIỆU
Trong quá trình phát triển phôi thai, sự hình thành và chức năng của nhau thai đóng vai trò thiết yếu trong việc thiết lập và duy trì môi trường nội tử cung thuận lợi cho sự phát triển của phôi thai. Ngay từ giai đoạn sớm của phôi nang, lớp tế bào ngoài cùng – gọi là tế bào lá nuôi phôi (trophectoderm) – bắt đầu biệt hóa thành các dòng tế bào lá nuôi (trophoblast) khác nhau, bao gồm: cytotrophoblast (CTB), syncytiotrophoblast (STB) và extravillous trophoblast (EVT) [1]. Các tế bào này không chỉ đóng vai trò trong quá trình làm tổ và xâm nhập vào nội mạc tử cung mà còn tham gia điều hòa nội tiết, trao đổi chất giữa mẹ và thai nhi, đồng thời tái cấu trúc hệ thống động mạch xoắn – điều kiện tiên quyết để đảm bảo tưới máu đầy đủ cho bánh nhau.
Tiền sản giật là một biến chứng nghiêm trọng trong thai kỳ, đặc trưng bởi tăng huyết áp và protein niệu sau tuần thứ 20 của thai kỳ. Tỉ lệ mắc tiền sản giật dao động từ 2% đến 8% trên toàn cầu và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho mẹ và thai nhi [2]. Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật hiện nay được hiểu là tiến triển qua hai giai đoạn: (1) rối loạn biệt hóa và xâm lấn của tế bào lá nuôi, dẫn đến tái cấu trúc động mạch xoắn không đầy đủ và thiếu máu cục bộ bánh nhau; (2) đáp ứng viêm hệ thống và rối loạn chức năng nội mô ở người mẹ [2,3].
Mặc dù nhiều nghiên cứu đã tập trung vào vai trò của tế bào lá nuôi trong sinh lý bệnh của tiền sản giật, nhưng vẫn còn nhiều khía cạnh chưa được hiểu rõ, đặc biệt là các cơ chế phân tử và biểu hiện gen liên quan đến chức năng của các loại tế bào lá nuôi khác nhau trong tiền sản giật. Do đó, bài viết này nhằm tổng hợp và phân tích các nghiên cứu gần đây liên quan đến vai trò của tế bào lá nuôi phôi trong sinh lý bệnh tiền sản giật, đặc biệt nhấn mạnh vào các yếu tố phân tử, biểu hiện gen và các ứng dụng lâm sàng tiềm năng trong chẩn đoán sớm và điều trị bệnh lý này.

 
TẾ BÀO LÁ NUÔI PHÔI: NGUỒN GỐC VÀ PHÂN HÓA
Nguồn gốc của tế bào lá nuôi phôi
Tế bào lá nuôi phôi là những tế bào đầu tiên biệt hóa từ lớp tế bào ngoài cùng của phôi nang ở giai đoạn sớm của sự phát triển phôi người. Đây là cấu trúc ngoại bì đầu tiên được hình thành, đảm nhận vai trò bao bọc khối tế bào bên trong và là tiền thân của toàn bộ các tế bào lá nuôi trong bánh nhau. Quá trình hình thành này bắt đầu từ sự biệt hóa của phôi nang thành hai dòng tế bào chính: khối tế bào bên trong và lớp tế bào bên ngoài, từ đó phát sinh các dòng tế bào lá nuôi [4].
Từ lớp tế bào bên ngoài, tế bào lá nuôi tiếp tục trải qua quá trình biệt hóa để hình thành ba phân nhóm chính [5,6]:

• Tế bào lá nuôi đơn bào (Cytotrophoblast - CTB): là các tế bào đơn nhân chưa biệt hóa, đóng vai trò là nguồn gốc cho các loại tế bào lá nuôi khác.

• Tế bào lá nuôi hợp bào (Syncytiotrophoblast - STB): được hình thành từ sự hợp nhất của các CTB, tạo thành lớp tế bào hợp bào đa nhân, chịu trách nhiệm cho việc trao đổi chất và hormone giữa mẹ và thai nhi.

• Tế bào lá nuôi xâm nhập (Extravillous trophoblast - EVT): là các tế bào có khả năng xâm lấn, di chuyển vào lớp nội mạc tử cung và cơ tử cung, tham gia vào quá trình tái cấu trúc động mạch xoắn tử cung để đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho thai nhi.

Quá trình biệt hóa tế bào lá nuôi phôi được điều hòa bởi một mạng lưới các yếu tố phiên mã quan trọng bao gồm CDX2, GATA3 và TEAD4. Trong đó, CDX2 đóng vai trò trung tâm trong việc ức chế các yếu tố duy trì tính toàn năng của ICM như OCT4 và NANOG, từ đó thúc đẩy biệt hóa sang hướng trophoblast. TEAD4 và GATA3 cùng phối hợp kích hoạt bộ gene chuyên biệt của trophectoderm, đồng thời giúp duy trì đặc điểm biểu hiện gen ổn định của dòng tế bào này [7].
Những tế bào lá nuôi biệt hóa sau đó tiếp tục phân chia và phát triển, góp phần hình thành nên các cấu trúc lá nuôi nhung mao và ngoài nhung mao, đặt nền móng cho quá trình làm tổ và hình thành nhau thai bình thường.
Gần đây, các nghiên cứu đã thành công trong việc tạo ra các tế bào gốc lá nuôi (trophoblast stem cells - TSCs) từ tế bào gốc phôi người (hESCs) và tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs) [7]. Điều này mở ra cơ hội nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phân hóa và chức năng của các loại tế bào lá nuôi, cũng như ứng dụng trong mô hình hóa các bệnh lý liên quan đến nhau thai [6].

VAI TRÒ SINH LÝ CỦA TẾ BÀO LÁ NUÔI TRONG THAI KỲ

Làm tổ và xâm nhập

Tế bào lá nuôi phôi đóng vai trò quan trọng trong quá trình làm tổ và xâm nhập vào nội mạc tử cung. Đặc biệt, tế bào lá nuôi EVT xâm nhập vào lớp nội mạc và cơ tử cung, tái cấu trúc các động mạch xoắn để đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho thai nhi. Quá trình này bao gồm sự chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô, cho phép tế bào lá nuôi EVT di chuyển và xâm nhập hiệu quả vào mô mẹ [1,5].
Trong quá trình này, tế bào lá nuôi EVT đóng vai trò trung tâm khi chúng di chuyển xuyên qua nội mạc tử cung và xâm nhập vào các động mạch xoắn. tế bào lá nuôi EVT thực hiện quá trình cải tạo thành mạch, biến các động mạch xoắn nhỏ hẹp thành các mạch máu có lòng rộng và ít đáp ứng co mạch, nhằm đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho bánh nhau và thai nhi [3,5].
Quá trình xâm nhập này được điều hòa chặt chẽ bởi các yếu tố phiên mã và vi môi trường, trong đó các microRNA như miR-210, miR-517a có ảnh hưởng đến khả năng di chuyển và biệt hóa của tế bào lá nuôi EVT [8,9]. Bên cạnh đó, các tế bào lá nuôi còn biểu hiện các phân tử miễn dịch như HLA-G, giúp thiết lập môi trường miễn dịch dung nạp tại vị trí làm tổ, qua đó ngăn chặn phản ứng đào thải của hệ miễn dịch mẹ đối với phôi thai [10].

Tương tác miễn dịch và nội tiết

Tế bào lá nuôi phôi đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa môi trường miễn dịch và nội tiết tại vị trí làm tổ, nhằm đảm bảo sự chấp nhận và duy trì thai kỳ.
Về mặt miễn dịch học, tế bào lá nuôi có khả năng tạo ra môi trường miễn dịch dung nạp thông qua biểu hiện các phân tử hòa hợp mô không cổ điển như HLA-G. Phân tử này đặc biệt được biểu hiện bởi tế bào lá nuôi EVT và có chức năng ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch của mẹ như tế bào NK tử cung và đại thực bào, qua đó ngăn chặn phản ứng miễn dịch chống lại phôi thai [10]. Ngoài ra, các RNA không mã hóa như microRNA và long non-coding RNA cũng có vai trò điều hòa miễn dịch thông qua tác động lên chức năng của tế bào miễn dịch và biểu hiện gen trong tế bào lá nuôi [9].
Về mặt nội tiết, tế bào lá nuôi là nguồn chính tiết ra các hormone nhau thai quan trọng như human chorionic gonadotropin (hCG), đặc biệt là β-hCG. Hormone này có vai trò duy trì hoạt động của hoàng thể trong giai đoạn đầu thai kỳ, kích thích sản xuất progesterone để duy trì nội mạc tử cung và tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của phôi thai [5]. Ngoài hCG, tế bào lá nuôi còn sản xuất các hormone và yếu tố điều hòa khác như placental lactogen, góp phần điều chỉnh chuyển hóa của mẹ nhằm đáp ứng nhu cầu của thai nhi.
Sự phối hợp chặt chẽ giữa các chức năng miễn dịch và nội tiết của tế bào lá nuôi là yếu tố then chốt trong việc hình thành một môi trường tử cung thuận lợi cho sự làm tổ, phát triển bánh nhau và duy trì thai kỳ bình thường.

Chức năng nội tiết và trao đổi chất

Tế bào lá nuôi, đặc biệt là STB, chịu trách nhiệm chính trong việc trao đổi chất giữa mẹ và thai nhi, tham gia điều hòa cân bằng oxy hóa và chuyển hóa tế bào. Trong điều kiện sinh lý bình thường, chúng hấp thụ glucose và chuyển hóa thông qua quá trình glycolysis và hô hấp oxy hóa để cung cấp năng lượng cho sự phát triển của thai nhi để duy trì trạng thái chuyển hóa năng lượng tối ưu [11]. Tuy nhiên, sự thay đổi môi trường như tăng glucose hoặc stress oxy hóa có thể ảnh hưởng đến chức năng trao đổi chất. Ví dụ, TGF-β1 được chứng minh là phục hồi cân bằng năng lượng của tế bào lá nuôi trong điều kiện tăng đường huyết thông qua cơ chế hoạt hóa AMPK và điều hòa PPARγ, đồng thời ức chế HIF1α – một yếu tố liên quan đến đáp ứng thiếu oxy [11]. Ngoài ra, STB còn tiết ra các hormone và cytokine quan trọng như PlGF, góp phần vào quá trình hình thành mạch máu trong nhau thai [5].
Như vậy, chức năng nội tiết và chuyển hóa của tế bào lá nuôi không chỉ hỗ trợ duy trì thai kỳ, mà còn giúp điều hòa mối tương tác phức tạp giữa mẹ và thai nhi thông qua các tín hiệu nội tiết và chuyển hóa.

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TẾ BÀO LÁ NUÔI TRONG TIỀN SẢN GIẬT

Suy giảm khả năng xâm lấn và tái cấu trúc mạch máu

Trong thai kỳ bình thường, tế bào lá nuôi EVT xâm nhập vào lớp nội mạc tử cung và tái cấu trúc các động mạch xoắn để đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho thai nhi. Đặc biệt, EVTs đóng vai trò then chốt trong việc xâm lấn vào lớp cơ tử cung và tái cấu trúc các động mạch xoắn, nhằm đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho nhau thai [1].
Ở phụ nữ bị tiền sản giật, quá trình xâm lấn của EVT bị suy giảm đáng kể, dẫn đến thất bại trong việc chuyển đổi các động mạch xoắn từ dạng cơ trơn co bóp sang dạng mạch máu giãn nở có sức cản thấp. Sự thất bại này làm giảm tưới máu nhau thai, góp phần tạo ra môi trường thiếu oxy và stress oxy hóa tại bánh nhau [2,12]. Các yếu tố phân tử tham gia điều hòa quá trình xâm lấn bao gồm tín hiệu TGF-β, Notch, Wnt và đặc biệt là các vi RNA (miRNA) điều hòa phiên mã gen liên quan đến sự di chuyển và xâm lấn của tế bào lá nuôi [3,13].
Ví dụ, miRNA-210 được báo cáo tăng cao trong nhau thai của bệnh nhân tiền sản giật và có vai trò ức chế quá trình xâm lấn của EVTs thông qua việc ức chế biểu hiện các gen điều hòa chuyển động tế bào và phân tử liên kết [8]. Bên cạnh đó, stress oxy hóa kéo dài có thể làm suy giảm chức năng của ty thể trong tế bào lá nuôi thông qua giảm hoạt động của SIRT3 và tăng acetyl hóa MnSOD, từ đó ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng thích nghi và sống sót của EVTs trong môi trường nhau thai thiếu oxy [14].
Ngoài ra, sự rối loạn biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng như PlGF và sFlt-1 làm mất cân bằng tín hiệu mạch máu tại chỗ, dẫn đến giảm hỗ trợ cho quá trình tái cấu trúc mạch máu [15]. Những biến đổi này góp phần tạo nên hình ảnh bánh nhau thiểu sản, hoại tử, và tổn thương tế bào nội mô, là các đặc điểm mô học thường gặp trong tiền sản giật.

Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể

Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể là hai yếu tố trung tâm trong sinh lý bệnh của tiền sản giật, đặc biệt ảnh hưởng đến chức năng của tế bào lá nuôi. Trong điều kiện bình thường, tế bào lá nuôi duy trì cân bằng oxy hóa khử thông qua hệ thống chống oxy hóa nội bào, trong đó ty thể đóng vai trò chủ chốt trong việc điều hòa năng lượng và đáp ứng với môi trường thiếu oxy đặc trưng của giai đoạn đầu thai kỳ [2].

Trong tiền sản giật, sự xâm lấn kém của tế bào lá nuôi dẫn đến tưới máu nhau thai không hiệu quả, tạo nên tình trạng thiếu oxy mô và tái oxy hóa từng đợt, từ đó kích thích sản sinh quá mức các loại ROS [12]. Sự tích tụ ROS gây tổn thương màng tế bào, DNA ty thể, và protein, làm mất cân bằng nội môi tế bào lá nuôi và kích hoạt các con đường chết tế bào (apoptosis và necroptosis).

Đặc biệt, nghiên cứu của Ding và cs. chỉ ra rằng trong tiền sản giật, hoạt động của SIRT3 – một deacetylase ty thể quan trọng trong kiểm soát stress oxy hóa – bị suy giảm. Điều này dẫn đến tăng acetyl hóa MnSOD (manganese superoxide dismutase), một enzyme then chốt trong khử gốc superoxide tại ty thể, khiến enzyme này mất chức năng và làm tăng tích lũy ROS nội bào. Rối loạn chức năng ty thể kết hợp với stress oxy hóa không chỉ ảnh hưởng đến sự biệt hóa và chức năng xâm lấn của tế bào lá nuôi, mà còn thúc đẩy quá trình viêm và tổn thương nội mô hệ thống ở mẹ [14].

Ngoài ra, theo nghiên cứu của Afrose và cs., các mô hình nuôi cấy in vitro cho thấy việc tăng cường hệ thống chống oxy hóa có thể phục hồi phần nào chức năng tế bào lá nuôi bị suy giảm do stress oxy hóa, gợi ý tiềm năng điều trị tiền sản giật thông qua nhắm trúng đích các con đường oxy hóa khử và bảo vệ ty thể [12].

Biểu hiện gen và thượng di truyền bất thường

Tiền sản giật là kết quả của nhiều yếu tố sinh lý bệnh tương tác, trong đó các bất thường về biểu hiện gen và cơ chế thượng di truyền ở tế bào lá nuôi đóng vai trò quan trọng trong việc làm suy giảm chức năng xâm lấn và biệt hóa của tế bào này.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy có sự thay đổi trong biểu hiện gen của các yếu tố điều hòa phiên mã và biệt hóa tế bào lá nuôi ở bệnh nhân tiền sản giật, đặc biệt là các gen liên quan đến con đường Notch, Wnt, TGF-β và yếu tố điều hòa tăng trưởng nhau thai PlGF [5]. Sự bất thường trong biểu hiện các gen này làm suy giảm khả năng biệt hóa và xâm lấn của tế bào lá nuôi ngoại bào, từ đó dẫn đến thất bại trong quá trình tái cấu trúc các động mạch xoắn.
Bên cạnh đó, các cơ chế thượng di truyền như methyl hóa DNA, sửa đổi histone và điều hòa bởi RNA không mã hóa (ncRNA) – đặc biệt là microRNA (miRNA) – đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát biểu hiện gen của tế bào lá nuôi. Nhiều miRNA được xác định có biểu hiện thay đổi trong tiền sản giật, trong đó miR-210 được xem là một trong những miRNA quan trọng nhất liên quan đến giảm khả năng xâm lấn của tế bào lá nuôi thông qua ức chế các yếu tố điều hòa sự di chuyển và tồn tại của tế bào [8].
Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng đề cập đến vai trò của các RNA không mã hóa dài (lncRNA) và các yếu tố phiên mã liên quan đến trục HIF1α trong điều kiện thiếu oxy, làm thay đổi biểu hiện gen của tế bào lá nuôi khi tiếp xúc với môi trường bánh nhau bất thường [9,11]. Những rối loạn biểu hiện gen và cơ chế thượng di truyền này không chỉ ảnh hưởng đến chức năng cục bộ tại bánh nhau mà còn góp phần vào quá trình viêm hệ thống và rối loạn chức năng nội mô ở mẹ.

TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

Chẩn đoán sớm và theo dõi tiền sản giật thông qua dấu ấn sinh học từ tế bào lá nuôi

Các tế bào lá nuôi, đặc biệt là STB, tiết ra các yếu tố như PlGF và sFlt-1, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình hình thành mạch máu trong thai kỳ. Sự mất cân bằng giữa sFlt-1 và PlGF được xem là dấu hiệu sinh học quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi tiền sản giật. Tỷ lệ sFlt-1/PlGF đã được chứng minh là công cụ hữu ích trong việc dự đoán nguy cơ tiền sản giật nặng ở giai đoạn sau của thai kỳ [16].

Mô hình hóa bệnh lý bằng tế bào gốc lá nuôi

Việc tạo ra các tế bào gốc lá nuôi từ tế bào gốc đa năng cảm ứng đã mở ra cơ hội nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phân tử của tiền sản giật. Các mô hình này cho phép tái tạo quá trình biệt hóa và chức năng của tế bào lá nuôi, giúp hiểu rõ hơn về các rối loạn xảy ra trong tiền sản giật.

Liệu pháp điều trị tiềm năng

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh stress oxy hóa trong tế bào lá nuôi có thể là hướng điều trị tiềm năng cho tiền sản giật. Các phương pháp điều trị nhắm vào việc giảm stress oxy hóa đã được đánh giá trong các mô hình in vitro, cho thấy khả năng cải thiện chức năng của tế bào lá nuôi và giảm thiểu các triệu chứng liên quan đến tiền sản giật [12].

Ứng dụng công nghệ sinh học trong nghiên cứu và điều trị

Sự phát triển của công nghệ sinh học, đặc biệt là trong lĩnh vực tế bào gốc và chỉnh sửa gen, đã mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và điều trị tiền sản giật. Việc sử dụng tế bào gốc lá nuôi và các công cụ chỉnh sửa gen như CRISPR/Cas9 có thể giúp xác định và điều chỉnh các gen liên quan đến chức năng của tế bào lá nuôi, từ đó phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

KẾT LUẬN

Tế bào lá nuôi phôi đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển và duy trì thai kỳ bình thường thông qua các chức năng then chốt như xâm nhập, tái cấu trúc mạch máu tử cung, điều hòa miễn dịch, nội tiết và trao đổi chất. Sự phân hóa hợp lý và hoạt động chức năng của các dòng tế bào lá nuôi như CTB, STB và EVT là điều kiện tiên quyết để đảm bảo sự phát triển nhau thai bình thường.
Tiền sản giật là một bệnh lý phức tạp của thai kỳ có liên quan chặt chẽ đến rối loạn chức năng tế bào lá nuôi, đặc biệt là giảm khả năng xâm nhập của EVT, mất cân bằng các yếu tố tăng trưởng mạch máu như PlGF và sFlt-1, cùng với stress oxy hóa và rối loạn biểu hiện gen. Những rối loạn này không chỉ làm suy giảm chức năng bánh nhau mà còn góp phần quan trọng vào tổn thương nội mô toàn thân – yếu tố trung tâm trong sinh lý bệnh tiền sản giật.
Trong những năm gần đây, sự tiến bộ trong công nghệ tế bào gốc và sinh học phân tử đã mở ra triển vọng ứng dụng lâm sàng rộng lớn. Các mô hình tế bào gốc lá nuôi từ tế bào gốc đa năng cảm ứng đang giúp tái tạo và mô phỏng bệnh lý tiền sản giật trong phòng thí nghiệm, hỗ trợ nghiên cứu cơ chế bệnh sinh cũng như thử nghiệm các liệu pháp điều trị mới. Đồng thời, các biomarker từ tế bào lá nuôi như tỷ lệ sFlt-1/PlGF đang trở thành công cụ chẩn đoán và tiên lượng quan trọng trong theo dõi thai kỳ có nguy cơ cao.
Vì vậy, việc hiểu rõ vai trò của tế bào lá nuôi phôi không chỉ giúp làm sáng tỏ cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật mà còn tạo nền tảng cho các hướng tiếp cận lâm sàng mới trong chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa biến chứng sản khoa nguy hiểm này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Farah O, Nguyen C, Tekkatte C, Parast MM. Trophoblast lineage-specific differentiation and associated alterations in preeclampsia and fetal growth restriction. Placenta. 2020 Dec;102:4-9. doi: 10.1016/j.placenta.2020.02.007. Epub 2020 Feb 13. PMID: 33218578; PMCID: PMC7680505.

2. Chiang YT, Seow KM, Chen KH. The Pathophysiological, Genetic, and Hormonal Changes in Preeclampsia: A Systematic Review of the Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2024 Apr 20;25(8):4532. doi: 10.3390/ijms25084532. PMID: 38674114; PMCID: PMC11050545.

3. Hayder H, Shan Y, Chen Y, O'Brien JA, Peng C. Role of microRNAs in trophoblast invasion and spiral artery remodeling: Implications for preeclampsia. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 3;10:995462. doi: 10.3389/fcell.2022.995462. PMID: 36263015; PMCID: PMC9575991.

4. Okae H, Toh H, Sato T, Hiura H, Takahashi S, Shirane K, Kabayama Y, Suyama M, Sasaki H, Arima T. Derivation of Human Trophoblast Stem Cells. Cell Stem Cell. 2018 Jan 4;22(1):50-63.e6. doi: 10.1016/j.stem.2017.11.004. Epub 2017 Dec 14. PMID: 29249463.

5. Lawless L, Qin Y, Xie L, Zhang K. Trophoblast Differentiation: Mechanisms and Implications for Pregnancy Complications. Nutrients. 2023 Aug 12;15(16):3564. doi: 10.3390/nu15163564. PMID: 37630754; PMCID: PMC10459728.

6. Wei Y, Wang T, Ma L, Zhang Y, Zhao Y, Lye K, Xiao L, Chen C, Wang Z, Ma Y, Zhou X, Sun F, Li W, Dunk C, Li S, Nagy A, Yu Y, Pan G, Lye SJ, Shan Y. Efficient derivation of human trophoblast stem cells from primed pluripotent stem cells. Sci Adv. 2021 Aug 11;7(33):eabf4416. doi: 10.1126/sciadv.abf4416. PMID: 34380613; PMCID: PMC8357231.

7. Mischler A, Karakis V, Mahinthakumar J, Carberry CK, San Miguel A, Rager JE, Fry RC, Rao BM. Two distinct trophectoderm lineage stem cells from human pluripotent stem cells. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100386. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100386. Epub 2021 Feb 5. PMID: 33556374; PMCID: PMC7948510.

8. Jaszczuk I, Koczkodaj D, Kondracka A, Kwaśniewska A, Winkler I, Filip A. The role of miRNA-210 in pre-eclampsia development. Ann Med. 2022 Dec;54(1):1350-1356. doi: 10.1080/07853890.2022.2071459. PMID: 35543206; PMCID: PMC9103497.

9. Mora-Palazuelos C, Villegas-Mercado CE, Avendaño-Félix M, Lizárraga-Verdugo E, Romero-Quintana JG, López-Gutiérrez J, Beltrán-Ontiveros S, Bermúdez M. The Role of ncRNAs in the Immune Dysregulation of Preeclampsia. Int J Mol Sci. 2023 Oct 16;24(20):15215. doi: 10.3390/ijms242015215. PMID: 37894897; PMCID: PMC10607488.

10. Svensson-Arvelund, Judit. (2015). Immune regulation at the fetal-maternal interface with focus on decidual macrophages. 10.3384/diss.diva-117183.

11. Khiat N, Girouard J, Kana Tsapi ES, Vaillancourt C, Van Themsche C, Reyes-Moreno C. TGFβ1 Restores Energy Homeostasis of Human Trophoblast Cells Under Hyperglycemia In Vitro by Inducing PPARγ Expression, AMPK Activation, and HIF1α Degradation. Cells. 2025 Jan 3;14(1):45. doi: 10.3390/cells14010045. PMID: 39791746; PMCID: PMC11720224.

12. Afrose D, Johansen MD, Nikolic V, Karadzov Orlic N, Mikovic Z, Stefanovic M, Cakic Z, Hansbro PM, McClements L. Evaluating oxidative stress targeting treatments in in vitro models of placental stress relevant to preeclampsia. Front Cell Dev Biol. 2025 Feb 28;13:1539496. doi: 10.3389/fcell.2025.1539496. PMID: 40109359; PMCID: PMC11920713.

13. Ning W, Wu B, Chen Y, Lian J, Chen Y. Role of microRNAs regulating trophoblast cell function in the pathogenesis of pre‑eclampsia (Review). Exp Ther Med. 2022 Dec 6;25(1):50. doi: 10.3892/etm.2022.11749. PMID: 36588809; PMCID: PMC9780518.

14. Ding Y, Zhang X, Li J, Li Y, Zhang L, Yuan E. SIRT3 impairment and MnSOD hyperacetylation in trophoblast dysfunction and preeclampsia. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2025 Mar;1872(3):119915. doi: 10.1016/j.bbamcr.2025.119915. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39938691.

15. Zhang L, Li W, Chi X, Sun Q, Li Y, Xing W, Ding G. Predictive performance of sFlt-1, PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio for preeclampsia: A systematic review and meta-analysis. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2025 Apr;54(4):102925. doi: 10.1016/j.jogoh.2025.102925. Epub 2025 Feb 11. PMID: 39947348.

16. Ng KW, Chaturvedi N, Coté GL, Fisher SA, Mabbott S. Biomarkers and point of care screening approaches for the management of preeclampsia. Commun Med (Lond). 2024 Oct 22;4(1):208. doi: 10.1038/s43856-024-00642-4. PMID: 39433973; PMCID: PMC11493996.