BS. Nguyễn Thị Ngọc Phượng

ĐẠI CƯƠNG

Mãn kinh tự nhiên là ngưng hành kinh do ngưng các hoạt động cơ bản của buồng trứng:

• Số lượng nang noãn trong buồng trứng không còn hoặc còn rất ít và không phát triển, trưởng thành, phóng noãn.

• Do nang noãn không còn phát triển nên sự tổng hợp các nội tiết sinh dục từ các tế bào của nang noãn cũng ngưng.

• Do đó, niêm mạc tử cung ngưng tăng trưởng và không thể bong ra để gây hiện tượng hành kinh mỗi tháng.

Trước khi ngưng hành kinh, thường ở một số phụ nữ có xuất hiện một số triệu chứng, một số thay đổi như chu kỳ ngắn lại hoặc dài ra, lượng kinh có thể ít, rất ít, hoặc nhiều, rất nhiều, kéo dài hơn… nên rất khó xác định chính xác thời điểm ngưng hành kinh hẳn. Theo quy ước, chỉ chẩn đoán là mãn kinh nếu một phụ nữ ngưng hành kinh 12 tháng liên tiếp. Tuy nhiên, nếu người phụ nữ bị cắt bỏ tử cung mà 2 buồng trứng vẫn được bảo tồn thì dù không có hành kinh nhưng chưa phải mãn kinh. Trong trường hợp này, muốn chẩn đoán “mãn kinh” cần dựa vào triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm FSH.

Do khó xác định thời điểm mãn kinh một cách chính xác, người ta thường dùng từ “thời kỳ quanh mãn kinh” khi muốn nói về thời điểm xảy ra các triệu chứng do các thay đổi thể chất, tâm sinh lý… của mãn kinh.

Mãn kinh có thể do phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng, hay xạ trị gây ra. Loại mãn kinh này xảy ra đột ngột còn mãn kinh tự nhiên diễn ra từ từ, qua vài tháng đến vài năm.

TUỔI MÃN KINH

Tuổi thọ loài người không ngừng tăng lên. Số người trên 60 tuổi đã tăng lên gấp đôi từ năm 2000 đến 2005, từ 590 triệu lên 1 tỷ, trong đó, phụ nữ chiếm số đông hơn vì tuổi thọ cao hơn. Do đó, số phụ nữ mãn kinh ngày càng nhiều hơn.

Tuổi mãn kinh trung bình ở các nước phát triển là 51-52 tuổi.

Ở Việt Nam, tuổi thọ của phụ nữ năm 2010, theo Tổng Cục Thống Kê, khoảng 72,4. Theo một số các nghiên cứu, tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ Việt Nam là 48-49. Như vậy, sau mãn kinh, phụ nữ còn sống trung bình được 25 năm nữa. Các triệu chứng cơ năng của thời kỳ quanh mãn kinh và một số bệnh lý thường xảy ra ở độ tuổi này, có thể do mãn kinh hoặc không, có thể làm cho chất lượng cuộc sống của phụ nữ giảm xuống. Chúng ta cần giúp họ hiểu biết hơn về các vấn đề sức khỏe của lứa tuổi này để họ có thể tự bảo vệ sức khỏe và đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sống.

Tuổi mãn kinh đã được lập trình sẵn theo di truyền cho từng người, nhưng cũng có một số yếu tố làm thay đổi:

• Tình trạng kinh tế-xã hội thấp có thể làm mãn kinh sớm hơn.

• Suy dinh dưỡng và chế độ ăn chay trường thường đưa đến mãn kinh sớm.

• Chỉ số khối cơ thể cao sẽ làm chậm mãn kinh.

• Sinh nhiều con lại làm mãn kinh chậm hơn.

• Hút thuốc lá làm tuổi mãn kinh sớm hơn 2, 3 năm.

• Chủng tộc hình như cũng có ảnh hưởng trên tuổi mãn kinh.

• Sống trên vùng cao có thể mãn kinh sớm; người ta thấy phụ nữ các bộ tộc sống trên đỉnh Himalaya hay Andes mãn kinh sớm hơn 1-5 năm.

• Phụ nữ đã bị cắt tử cung với 2 buồng trứng được bảo tồn (chừa 2 phần phụ) sẽ mãn kinh sớm hơn 3,7 năm so với tuổi mãn kinh trung bình.

Nói chung, đến 58 tuổi thì khoảng 97% phụ nữ đã bước qua tuổi mãn kinh.

MÃN KINH SỚM

Theo định nghĩa chung, mãn kinh trước 40 tuổi được coi là mãn kinh sớm do suy buồng trứng sớm. Mãn kinh sớm chiếm tỷ lệ khoảng 5% đến 10% số phụ nữ có triệu chứng vô kinh thứ phát. Ước tính có khoảng 0,3% đến 0,9% phụ nữ bị mãn kinh sớm.

Nguyên nhân mãn kinh sớm

• Do cắt bỏ 2 buồng trứng trong phẫu thuật hoặc do xạ trị vùng chậu hay hóa trị liệu.

• Di truyền: người ta quan sát thấy tỷ lệ suy buồng trứng và mãn kinh sớm cao hơn và giống nhau ở các cặp sinh đôi cùng trứng, khoảng 5%.

• Bất thường thiếu enzyme như bệnh galactosemia hoặc thiếu men 17-hydroxylase.

• Nguyên nhân miễn dịch: thường là do tự miễn, cơ thể có kháng thể chống lại các tế bào hạt của nang noãn. Chưa xác định được cơ chế. Người ta thấy rằng, tuyến ức (thymus) rất cần thiết cho chức năng buồng trứng được tiến hành bình thường. Suy buồng trứng sớm gây mãn kinh sớm thường kết hợp với hội chứng thiểu sản tuyến ức.

• Bất thường trục hạ đồi-tuyến yên: suy buồng trứng do nguyên nhân ở trung ương, có thể thử nghiệm bằng cách tiêm gonadotropin gây phát triển các nang noãn ở buồng trứng.

• Nhiễm virus: chưa nghiên cứu nhiều vai trò của nhiễm virus trên mãn kinh sớm, nhưng người ta đã ghi nhận bệnh quai bị có thể làm viêm teo buồng trứng và mãn kinh sớm.

• Không rõ nguyên nhân.

Mãn kinh sớm do suy buồng trứng sớm được chẩn đoán xác định bằng nồng độ cao của FSH và LH, định lượng ít nhất 3 lần trong vòng 4 tuần lễ.

Mãn kinh sớm thường gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng cho sức khỏe, như bệnh lý tim mạch, loãng xương và bệnh Alzheimer sớm. Tử vong của phụ nữ mãn kinh sớm do bệnh lý tim mạch tăng từ 2 đến 4 lần.

Xử trí mãn kinh sớm

1. Phụ nữ mãn kinh trước 30 tuổi cần được xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ và các kháng thể tự miễn. Ngoài ra, cần được siêu âm qua đầu dò âm đạo để xem kích thước buồng trứng với số lượng nang noãn thứ cấp.

2. Nhiều nghiên cứu quan sát và thực nghiệm lâm sàng cho thấy sử dụng nội tiết có tác dụng rất tốt trong trường hợp mãn kinh sớm để làm giảm tử vong do tim mạch. Hướng dẫn của Hiệp Hội Mãn Kinh Thế Giới khuyến cáo sử dụng estrogen (kèm với progestogen nếu còn tử cung) liều cao cho đến tuổi mãn kinh bình thường.

3. Nếu phụ nữ mãn kinh sớm còn muốn sinh con thì cần phải nhờ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm - xin noãn.

THỜI KỲ QUANH MÃN KINH

Đặc điểm

1. Dự trữ nang noãn thấp, nang noãn không phát triển đồng loạt, không có nang vượt trội rồi trưởng thành và phóng noãn đều mỗi tháng, nên lượng estradiol và progesterone thấp và dao động. Estradiol và progesterone thấp, FSH tăng cao ở đầu chu kỳ (khoảng ngày 2-3 chu kỳ) là những dấu hiệu cho biết dự trữ buồng trứng đã giảm thấp. Gần đây, nhiều nghiên cứu cho biết một chất khác, tên gọi là serum mullerian inhibiting substance (MIS) hay còn gọi là anti-mullerian hormone (AMH), có thể giúp xác định được dự trữ buồng trứng tốt hơn, thuận lợi hơn vì ít dao động hơn và có thể định lượng được tại bất cứ ngày nào của chu kỳ kinh nguyệt.

2. Cơ thể chưa thích nghi với tình trạng nội tiết thấp và dao động nên có nhiều triệu chứng cơ năng rất khó chịu trong một khoảng thời gian rồi từ từ giảm hẳn. Các triệu chứng gồm:

• Rối loạn vận mạch: bốc nóng mặt-cổ, vã mồ hôi nhất là ban đêm

• Đau nhức cơ thể

• Triệu chứng tâm thần kinh như nhức nửa đầu, tim đập nhanh, bứt rứt, lo âu, dễ nóng giận, trầm cảm, thiếu tập trung…

Một số triệu chứng thường tự biến mất trong vòng vài tháng, thậm chí vài năm, khi đã qua giai đoạn quanh mãn kinh. Có khi vài ba tháng, vài ba năm sau lại xuất hiện trở lại nhưng với mức độ nhẹ hơn. Tuy nhiên, không phải phụ nữ nào đến tuổi mãn kinh cũng phải gánh chịu các triệu chứng khó chịu này. Tần suất xuất hiện cũng như mức độ nặng nhẹ của các triệu chứng xảy ra tùy từng người.

• Những triệu chứng do tình trạng thiếu hụt estrogen gây ra sẽ còn tồn tại lâu dài, như âm đạo khô teo, giao hợp đau rát, tiểu không tự chủ, tiểu gấp, thường nhiễm trùng tiết niệu-sinh dục.

3. Rối loạn kinh nguyệt cũng là một triệu chứng thường gặp ở giai đoạn quanh mãn kinh. Chu kỳ kinh nguyệt có thể dài ra nhưng thường là ngắn lại, có khi chỉ 2 tuần lễ có kinh một lần. Lượng máu mất khi hành kinh cũng thay đổi, có thể rất ít hoặc thật nhiều, có khi rong kinh rong huyết kéo dài. Rối loạn kinh nguyệt thường do chu kỳ không phóng noãn.

4. Một số bệnh lý có tầm quan trọng hơn cũng bắt đầu xuất hiện: loãng xương hay thiếu xương, bệnh tim mạch, bệnh Alzheimer. Tỷ lệ một số các loại ung thư sinh dục nữ như ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung cũng tăng lên trong thời điểm này.

Những thay đổi về nội tiết quanh mãn kinh

Hội thảo về phân chia giai đoạn tuổi sinh sản (The Stages of Reproductive Aging Workshop - STRAW) năm 2001 đã đưa đến đồng thuận trong phân chia các giai đoạn quanh mãn kinh như sau:

Lần có kinh cuối cùng

Hình 14.1. Hội thảo về phân chia giai đoạn tuổi sinh sản (The Stages of Reproductive Aging Workshop - STRAW) đã hệ thống lại sự phân đoạn chia các tuổi sinh đẻ, quanh mãn kinh và mãn kinh, chủ yếu dựa vào các triệu chứng vận mạch. (Soules và cs., 2001)

Khoảng thời gian quanh mãn kinh được chia làm 2 giai đoạn, sớm và muộn, tùy theo chu kỳ còn đều hay không. Các thay đổi lâm sàng có thể diễn ra hằng năm trời, trong khi đó, buồng trứng nhanh chóng cạn dần dự trữ, và estrogen trong huyết thanh giảm.

Buồng trứng thay đổi rất nhiều từ sơ sinh đến mãn kinh. Số lượng noãn sơ cấp cao nhất là của thai nhi, vào khoảng tuần lễ thứ 20 thai kỳ. Sau đó, số noãn giảm dần đến khi sinh, chỉ còn độ 300.000 và tiếp tục giảm đến tuổi 35-37, trước mãn kinh. Từ năm 35 tuổi trở đi, số noãn giảm nhanh, đến lúc mãn kinh, chỉ còn khoảng 1.000 noãn đang trong quá trình teo đi.

Như vậy, từ nhiều năm trước mãn kinh đã có sự thay đổi, sự sinh sản khó khăn hơn vì dự trữ buồng trứng kém, chất lượng cũng không tốt - dù cho người phụ nữ vẫn còn hành kinh đều mỗi tháng.

Về nội tiết, từ những năm trên 35 tuổi, inhibin trong pha tăng trưởng nang noãn đã giảm, làm cho FSH tăng dần. Tổng hợp estrogen giảm muộn hơn, vào khoảng 6 tháng trước khi mãn kinh. Androgen cũng giảm, nhưng chậm hơn. Tế bào hạt nang noãn còn tiết ra activin để kích thích thụ thể FSH hoạt động. FSH tăng thì activin cũng tăng, kích thích nang phát triển to hơn, nhưng chỉ là phần chứa dịch nang, còn noãn lại teo đi làm giảm chất lượng của các nang noãn còn lại.

Các nội tiết sinh dục còn kích thích các nhân tế bào thần kinh vùng hạ đồi ở đáy não tổng hợp các opioids nội sinh, gồm 3 nhóm chính:

• Endorphin giúp cơ thể điều hòa thân nhiệt, sự ngon miệng, cảm giác đau, khí sắc và tính tình.

• Enkephalin điều hòa hệ thần kinh thực vật như nhịp tim, vận mạch.

• Dynorphin giảm cảm giác đau, cân bằng trong thái độ đối xử.

Tóm tắt những thay đổi về nội tiết quanh tuổi mãn kinh:

1. Inhibin giảm, FSH tăng.

2. Activin tăng.

3. Estrogen, nhất là estradiol giảm (nguồn gốc từ tế bào hạt nang noãn).

4. Androgen giảm nhưng chậm hơn estrogen.

5. Nang noãn tại buồng trứng không phát triển, vượt trội, trưởng thành và phóng noãn nên hoàng thể không được thành lập, không tổng hợp được progesterone.

6. Ngoài ra, cần nhớ thêm rằng, tuyến thượng thận tiết ra androstenedione, tiền chất của testosterone. Androstenedione đến da, mỡ và cơ, các mô ngoại vi, được chuyển đổi thành estrogen, chủ yếu là estrone.

7. Các chất opioids nội sinh giảm hoặc không còn nữa nên cơ thể thường bị rối loạn cảm xúc và cảm giác đau nhức khắp cơ thể xuất hiện thường xuyên.

CÁC THAY ĐỔI CỦA CƠ THỂ VÀ MỘT SỐ BỆNH LÝ Ở PHỤ NỮ SAU MÃN KINH

Những thay đổi nội tiết sau mãn kinh

Khi người phụ nữ đã bước vào giai đoạn sau mãn kinh, có nhiều thay đổi trong hệ thống nội tiết (biểu đồ 14.1 và 14.2).

Biểu đồ 14.1. Nội tiết tuyến yên ở phụ nữ mãn kinh (màu đậm) so với nội tiết tuyến yên ở phụ nữ chưa mãn kinh, định lượng ngày 2-4 chu kỳ (màu nhạt) (Yen, 1977) (FSH follicle stimulating hormone, LH luteinizing hormone, PRL prolactin, TSH thyroid-stimulating hormone, GH growth hormone)

Hình 4. Nội tiết steroids ở phụ nữ mãn kinh (màu đỏ) so với phụ nữ chưa mãn kinh, định lượng ngày 2-4 chu kỳ (màu xanh) {Yen SSC. The biology of menopause. J Reprod Med 18:287, 1977}[ E1estrone; E2 estradiol; A androgen; T testosterone; DHEA dehydroepiandrosterone]

Biểu đồ 14.2. Nội tiết steroids ở phụ nữ mãn kinh (màu đậm) so với phụ nữ chưa mãn kinh, định lượng ngày 2-4 chu kỳ (màu nhạt) (Yen, 1977) (E1estrone, E2 estradiol, A androgen, T testosterone, DHEA dehydroepiandrosterone)

Sự thay đổi quan trọng nhất là giảm rõ ràng estradiol (E2) và estrone (E1). E2 giảm nhiều hơn E1. Nguồn E1 và E2 chủ yếu từ androstenedione tổng hợp tại tuyến thượng thận, thơm hóa tại da va mỡ thành E1. Một phần E1 được chuyển hóa thành E2.

Nồng độ E2 chỉ còn khoảng 10-25 pg/mL, và khoảng 10 pg/mL nếu mãn kinh do cắt 2 buồng trứng.

Nồng độ E1 khoảng 30 pg/mL, cao hơn ở phụ nữ mãn kinh béo phì vì sự thơm hóa androstenedione, do tuyến thượng thận tiết ra, xảy ra ở các mô ngoại vi da, mỡ và cơ.

Nội tiết tuyến yên chỉ có FSH và LH tăng cao, còn các nội tiết khác không thay đổi. FSH bắt đầu tăng ở giai đoạn (-3), khoảng độ tuổi 38, dao động nhiều đến khoảng 4 năm sau mãn kinh, lên đến khoảng 20 mIU/mL. Định lượng nồng độ các inhibin và activin được tổng hợp ở buồng trứng cho thấy, ở phụ nữ cao tuổi, inhibin giảm, activin tăng. Sự tổng hợp FSH và LH, do đó, tăng lên.

Nồng độ các nội tiết khác của tuyến yên như nội tiết tăng trưởng - GH (Growth hormone), nội tiết kích thích tuyến giáp - TSH (Thyroid-stimulating hormone), nội tiết kích thích tuyến thượng thận - ACTH (adrenocorticotropic hormone) vẫn bình thường. Prolactin giảm nhẹ do ảnh hưởng của estrogen.

Cả buồng trứng và tuyến thượng thận đều tiếp tục tổng hợp androstenedione và testosterone sau mãn kinh. Ở phụ nữ đã cắt bỏ hai buồng trứng thì androstenedione và testosterone có nồng độ trong huyết thanh thấp, trung bình khoảng 0,8 ng/mL và 0,1 ng/mL. Ngoài androstenedione, tuyến thượng thận còn tổng hợp dehydroepiandrosterone (DHEA) và dehydroepiandrosterone acetate (DHEAS). Tuy nhiên, do lão hóa, nồng độ các chất này có giảm xuống khoảng 2% mỗi năm mặc dù ACTH bình thường. Một nghiên cứu, The Study of Women Across the Nation (SWAN), đã cho thấy, DHEAS ở phụ nữ sau mãn kinh chủng tộc Trung Quốc cao nhất và ở phụ nữ sau mãn kinh gốc Phi thấp nhất.

Testosterone tiếp tục tổng hợp tại buồng trứng sau mãn kinh nhưng thấp hơn so với trước mãn kinh. Nồng độ testosterone toàn phần giảm thấp nhưng testosterone tự do tăng vì estrogen giảm, SHBG cũng giảm, phần testosterone gắn với SHBG giảm. Nếu phụ nữ sau mãn kinh có sử dụng nội tiết estrogen thì SHBG tăng, testosterone tự do rất thấp.

Ảnh hưởng của sự thay đổi nội tiết trên cơ thể

Trong thời gian quanh mãn kinh và mãn kinh, cơ thể có nhiều thay đổi, và tùy từng cá thể mà có biểu hiện trên lâm sàng nặng hay nhẹ. Thời điểm này cần có sự quan tâm của thầy thuốc để tư vấn và giáo dục sức khỏe cho cộng đồng, không chỉ về những triệu chứng cơ năng do ảnh hưởng của những thay đổi nội tiết khi mãn kinh, về bệnh tim mạch và loãng xương, mà còn về những bệnh lý của người cao tuổi như các loại ung thư sinh dục, các bệnh chuyển hóa.

Những thay đổi nội tiết trong thời gian mãn kinh quan trọng nhất là sự thiếu hụt estrogen. Hầu hết những thay đổi của cơ thể trong giai đoạn này là do thiếu hụt estrogen.

Ảnh hưởng trên hệ thần kinh

Estrogen tác động lên não bộ thông qua các thụ thể ERα và ERβ. Các thụ thể này phân bố không đều trên não bộ: ERβ tập trung nhiều hơn ở võ não thùy trán, thùy đỉnh và tiểu não trong khi vùng hạ đồi có nhiều ERα hơn. Nghiên cứu cho thấy, 17β-estradiol và estrogen thiên nhiên có thể gắn kết với cả 2 loại thụ thể trong khi estrogen tổng hợp chỉ gắn với ERβ.

Estrogen có nhiều tác động lên não, ảnh hưởng đến tình trạng sống thoải mái của phụ nữ sau mãn kinh, nhất là về tri thức, tâm trạng và tính khí.

Triệu chứng thường gặp nhất ở phụ nữ mãn kinh là cơn bốc nóng mặt, cổ, tần suất có thể lên đến 60-85% và kéo dài từ vài tháng đến vài năm. Ngoài thiếu hụt estrogen, còn có thể có nhiều nguyên nhân khác như stress, cường giáp, u pheochromocytoma, u tụy… Những phụ nữ có cơn bốc nóng, thường có ngưỡng nóng, toát mồ hôi rất gần với ngưỡng lạnh.

Kèm với các cơn bốc nóng mặt cổ là vã mồ hôi ban đêm và mất ngủ. Cơn mất ngủ ban đêm lại kéo theo sự mệt mỏi, dễ nóng giận ban ngày, và nặng hơn, có thể suy nhược thần kinh - đặc biệt là ở những phụ nữ đã có triệu chứng suy nhược trước mãn kinh. Không chỉ thiếu hụt estrogen là nguyên nhân của tình trạng này, mà sự dao động nội tiết estrogen có vai trò rất quan trọng.

Nghiên cứu WISDOM (Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after the Menopause) là một nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng thực hiện trên 3.721 phụ nữ từ 50 đến 69 tuổi ở Anh, Úc và New Zealand sử dụng 0,625 mg CEE/2,5-5mg MPA hoặc placebo - cho thấy sử dụng estrogen giảm được triệu chứng rối loạn vận mạch, mất ngủ, vã mồ hôi ban đêm, đau nhức khớp và cơ và khô teo âm đạo và rối loạn tiết niệu-sinh dục có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, có thể điều trị rối loạn vận mạch, vã mồ hôi ban đêm bằng một số thuốc khác, nhất là các loại selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) như Citalopram (Celexa), Fluoxetin (Prozac), Paroxetin (Paxil), Gabapentin (Neurontin).

Rối loạn tri thức ở phụ nữ sau mãn kinh (bệnh Alzheimer) có thể có 2 nguyên nhân: tuổi già và thiếu hụt estrogen. Bệnh Alzheimer thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh gấp 3 lần so với nam giới. Estrogen bảo vệ neurone (tế bào thần kinh) khỏi tác hại của oxy-hóa, giảm nồng độ trong huyết thanh của amyloid P (là glycoprotein thấy nhiều trong neurone của các bệnh nhân Alzheimer) và tăng cường tái tạo tăng trưởng các neurone, các synapse, đặc biệt là các tế bào hình sao ở tủy sống.

Nghiên cứu Baltimore cho thấy tỷ lệ giảm là 54%, nghiên cứu New York giảm 60% và nghiên cứu ở Ý giảm 72%. Nghiên cứu ở Cache County-Utah, USA khẳng định giảm 41% bệnh Alzheimer ở phụ nữ có sử dụng estrogen và giảm 83% ở những người sử dụng trên 10 năm.

Tuy nhiên, estrogen chỉ có tác dụng tốt, hiệu quả tránh bệnh Alzheimer nếu được bắt đầu sử dụng sớm sau hoặc trong độ tuổi quanh mãn kinh. Nghiên cứu WHI (Women’s Health Initiative) trên nhóm phụ nữ bắt đầu sử dụng estrogen từ 65 tuổi trở lên, không thấy được tác dụng có lợi của estrogen. MRI thực hiện cho nhóm phụ nữ này cho thấy họ đã bị thoái hóa não, teo não trước khi sử dụng estrogen. Nghiên cứu WHI trên một nhóm nhỏ phụ nữ sau mãn kinh, trẻ hơn, bắt đầu estrogen - điều trị sớm, khẳng định được tác dụng có lợi của nội tiết trên sự ngăn chặn teo não và rối loạn tri thức, trí nhớ.

Ảnh hưởng trên collagen

Collagen là một thành phần quan trọng của da, xương, rất quan trọng ở các cấu trúc nâng đỡ ở vùng chậu và cơ quan tiết niệu.

Khoảng 30% collagen ở da mất đi trong vòng 5 năm sau mãn kinh và sau đó, mỗi năm mất thêm 2% trong 10 năm. Đây là một trong nhiều nguyên nhân làm cho da mỏng, nhăn, giảm mật độ xương có thể đưa đến loãng xương. Collagen giảm còn làm cho niêm mạc tiết niệu-sinh dục teo mỏng, dễ nhiễm trùng, tăng tỷ lệ sa tử cung và són tiểu. Niêm mạc âm đạo teo mỏng, khô làm cho giao hợp đau, rát. Điều trị bằng estrogen bôi âm đạo trên những bệnh nhân này có hiệu quả tốt. Estrogen còn giúp mau lành vết mổ, nhất là trên niêm mạc, có lẽ do tác dụng tăng thêm tổng hợp nội tiết tăng trưởng như TGF-β (transforming growth factor).

Ảnh hưởng trên hệ xương khớp

Thiếu hụt estrogen đã được chứng minh là một nguyên nhân làm giảm mật độ xương. Hiện tượng này xảy ra khi chu kỳ kinh nguyệt bắt đầu không đều trong giai đoạn quanh mãn kinh. Từ 1,5 năm trước mãn kinh đến 1,5 năm sau mãn kinh, mật độ xương giảm khoảng 2,5% mỗi năm, so với mức giảm 0,13%/năm giai đoạn tiền mãn kinh. Xương xốp mất xương nhiều hơn xương đặc.

Mật độ xương đạt đỉnh tối đa vào khoảng tuổi 20-30, chịu ảnh hưởng của nội tiết sinh dục. Mật độ đỉnh càng cao thì càng ít nguy cơ loãng xương sau mãn kinh, dù cho có giảm mật độ xương theo tuổi cao.

Estradiol cùng với nội tiết tăng trưởng (GH) và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) giúp trẻ ở tuổi dậy thì tăng gấp đôi mật độ xương và tiến dần đến đỉnh tối đa. Rối loạn kinh nguyệt do rối loạn nội tiết như vô kinh thứ phát do suy buồng trứng, suy dinh dưỡng và thiếu calci là những nguyên nhân làm đỉnh mật độ xương thấp, tăng nguy cơ loãng xương sau này.

Thụ thể estrogen hiện diện ở tế bào tạo xương, tế bào hủy xương và hốc xương. Cả 2 loại thụ thể ERα và ERβ đều có ở xương đặc trong khi xương xốp có chủ yếu là ERβ. Estradiol tác động trên xương chủ yếu là qua ERα.

Estrogen ngăn chặn chuyển hóa xương và giữ ổn định mức độ tạo xương, cân bằng hủy và tạo xương. Estrogen giảm số lượng tế bào hủy xương bằng cách tăng quá trình “chết tế bào”, giảm tuổi thọ của các tế bào này. Trên tế bào tạo xương, estrogen ngăn chặn quá trình “chết tế bào” do glucocorticoid khởi động.

Estrogen có tác dụng trên xương, về mặt sinh học phân tử, bằng cách:

• Ngăn chặn tác dụng của những cytokine gây viêm (interleukins- IK6, IK1, tumor necrosis factor-α (TNFα), colony-stimulating factors, prostaglandin E2) những cytokine làm tăng hủy xương.

• Tăng yếu tố tăng trưởng TGFβ (transforming growth factor-β) trong xương, ngăn chặn hủy xương.

Yếu tố di truyền cũng ảnh hưởng quan trọng trên khối xương, mật độ xương.

Chẩn đoán mật độ xương tốt nhất bằng Xquang hấp thu năng lượng kép DEXA (dual energy X-ray absorptiometry), xác định được mức độ thiếu xương và loãng xương. Theo quy ước, khi T-score bằng -1 đến -2,5 độ lệch chuẩn là thiếu xương và nhiều hơn -2,5 là loãng xương. Hiện nay, nhiều chỉ số sinh học có thể dùng để theo dõi hiệu quả điều trị, như NTX (N-telopeptide-type 1 collagen), CTX (C-telopeptide-type 1 collagen) cho biết mức độ hủy xương hoặc cho biết mức độ tạo xương Osteocalcin, PICP (procollagen type 1 C- terminal propeptide)…

Để điều trị loãng xương, Hiệp hội Mãn kinh Thế giới gợi ý sử dụng estrogen, trừ trường hợp có chống chỉ định. Nghiên cứu WHI cho thấy tỷ lệ gãy xương giảm khi sử dụng nội tiết thay thế nội tiết buồng trứng. Ngoài ra, các loại thuốc khác như SERMs (thuốc có tác dụng chọn lọc trên thụ thể estrogen), tibolone, biphosphonate, calcitonin, fluoride cũng có tác dụng điều trị loãng xương.

Khi đã sử dụng estrogen và các thuốc khác để điều trị loãng xương mà mật độ xương vẫn không tăng, cần xem lại:

• Bệnh nhân có tuân thủ điều trị và uống đủ liều hay không? Định lượng estrogen-huyết thanh và/hoặc đo pH âm đạo.

• Loại trừ các nguyên nhân gây loãng xương khác như:

Thiểu năng sinh dục,

Có sử dụng thuốc như heparin, thuốc kháng viêm corticoids, thuốc chống co giật, uống nhiều rượu…

Có bệnh mãn tính như gan, thận.

Có bệnh nội tiết như tăng glucocorticoid, cường giáp, cường cận giáp.

Dinh dưỡng thiếu calci, phosphate, vitamin D.

• Theo dõi các chỉ thị sinh học để biết mức độ chuyển hóa xương trong khi điều trị.

Biện pháp dự phòng loãng xương gồm calci, vitamin D và hoạt động chân tay, theo hướng dẫn của Hiệp hội Loãng xương toàn quốc ở Hoa Kỳ 2008 và Tổ chức Y tế Thế giới.

Ảnh hưởng trên tim mạch

Bệnh lý tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở phụ nữ mãn kinh nhưng ít được quan tâm. Đa số bệnh tim mạch là do xơ vữa mạch máu. Yếu tố nguy cơ ở cả nam và nữ bao gồm: di truyền, huyết áp cao, hút thuốc lá, bệnh tiểu đường, mỡ trong máu tăng cao và béo phì. Tuy nhiên, ở tuổi dưới 40, nam giới có nguy cơ bị bệnh tim mạch gấp 2 lần nữ giới. Sự cách biệt này giảm đi với tuổi tác, nhất là sau mãn kinh.

Nhiều thay đổi các chất chuyển hóa tương tác lẫn nhau, gây nên xơ vữa mạch máu và bệnh tim mạch:

• Các chất lipids “xấu” tăng lên trong huyết thanh.

• Oxy-hóa chất LDL gây ra tắc nghẽn các bạch cầu đơn bào và đại thực bào, làm cho đại thực bào dính kết vào nội mạch, tổn thương nội mạch.

• Tổn thương nội mạch và rối loạn chức năng làm tổng hợp nitric acid và prostacycline (giãn mạch) giảm xuống.

• Di chuyển của đại thực bào chậm lại do tác động của yếu tố tăng trưởng (GH) và các cytokines.

• Sợi cơ trơn phình to cũng do yếu tố tăng trưởng (GH) và các cytokines, làm cho thành mạch dày lên, xơ hóa, dần dần tạo thành mảng xơ vữa mạch máu.

• Hiện tượng co mạch làm các mảng xơ vữa dễ được tạo thành hơn.

• Tái cấu trúc động mạc vành. Động mạch đáp ứng lại tình trạng xơ vữa bằng cách phình to lên, giữ cho lượng máu tới mô không giảm trong giai đoạn đầu, lâu dần, sinh ra tắc nghẽn và nhồi máu.

Khi các mảng xơ vữa to lên, nó sẽ không bám chắc vào thành mạch, có thể rời ra, di chuyển, gây biến chứng tắc nghẽn động mạch xung yếu như ở não, ở phổi và gây tai biến nghiêm trọng.

Estrogen tăng nitric acid và các enzyme gây giãn mạch, giảm enzyme angiotensin-converting gây co mạch. Thụ thể estrogen có nhiều ở thành mạch, chủ yếu là ERβ, giúp kiểm soát được các thay đổi bất lợi cho tim mạch.

Tuy nhiên, estrogen chỉ có tác dụng dự phòng bệnh tim mạch khi được bắt đầu sớm, từ giai đoạn +1 trở về trước. Phụ nữ đã có xơ vữa mạch không thấy được tác dụng có lợi của estrogen (như 65 tuổi trở lên trong nghiên cứu WHI).

So sánh nghiên cứu WHI và NHS (Nurses Health Study) cho thấy tác dụng bảo vệ tim mạch ở phụ nữ trong nghiên cứu NHS là do tuổi bắt đầu sử dụng estrogen trẻ hơn, ít có nguy cơ xơ vữa mạch máu sẵn, trước khi sử dụng estrogen.

Một phân tích gộp cho thấy, sử dụng estrogen sau mãn kinh chủ yếu có lợi cho tim mạch (hình 14.1)

Hình 14.1. Sử dụng estrogen sau mãn kinh có lợi cho tim mạch

Nói chung, khi sử dụng estrogen để bảo vệ sức khỏe của tim mạch và não bộ, một nguyên tắc cần được tôn trọng là, thời điểm bắt đầu phải phù hợp. Sau thất bại của WHI trong nghiên cứu sử dụng estrogen dự phòng bệnh tim mạch cấp 2 ở phụ nữ lớn tuổi, người ta nhận rõ rằng, tế bào nội mạch nguyên vẹn là yếu tố cần thiết đảm bảo cho tác dụng có lợi của estrogen có thể xảy ra. Khi nội mạch đã bị tổn thương thì đã quá trễ để estrogen có thể có tác dụng có lợi cho mạch máu. Cũng vậy, đối với não bộ, estrogen chỉ có tác dụng bảo vệ neurone và các synapse cùng với tăng cường các chất truyền đạt thần kinh khi các tổ chức của não bộ chưa bị tổn thương.