ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh
 
Giới thiệu
Phôi người trước khi làm tổ có khả năng phát triển hạn chế. Khoảng 50% số noãn thụ tinh trong ống nghiệm có thể phát triển thành phôi nang, trong đó chỉ một số ít là bình thường về mặt nhiễm sắc thể (NST). Các thao tác can thiệp từ công nghệ hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technology - ART) có thể phần nào góp phần vào những bất thường này, nhưng nguyên nhân nội tại vẫn chiếm ưu thế. Các bất thường NST có nguồn gốc từ noãn gây tổn hại nghiêm trọng đến tính toàn vẹn bộ gen của phôi. Tuy nhiên, những bằng chứng thu thập trong thập kỷ qua đã hé lộ một bức tranh rộng lớn hơn, trong đó các yếu tố từ mẹ, bố và từ chính quá trình phát triển đều có thể gây thất bại ở nhiều bước khác nhau trên hành trình từ noãn được thụ tinh đến phôi nang và quá trình làm tổ.
Bài tổng quan này trình bày các bằng chứng phát triển, tế bào học và di truyền học gần đây, tập trung vào những nguy cơ vốn có trong việc vượt qua "cây cầu" nối giữa quá trình thụ tinh và giai đoạn phát triển sớm, đem đến sự hiểu biết sâu sắc hơn về tính phức tạp và sự thiếu hoàn hảo trong sự phát triển của con người, đồng thời mở ra những cơ hội mới cho thực hành ART.
 
Chuẩn bị cho lần phân bào đầu tiên
Để chuẩn bị cho lần phân bào đầu tiên, hợp tử phải trải qua nhiều thay đổi quan trọng:
Thay đổi thiết kế tế bào
Hợp tử cần đạt được sự đối xứng hoàn hảo để đảm bảo sự phân chia cân bằng. Điều này bao gồm việc di chuyển các tiền nhân từ vị trí lệch về trung tâm tế bào. Sự thất bại trong quá trình này có thể làm giảm cơ hội phát triển thành công của phôi và dẫn đến các phân chia bất thường.
Sao chép DNA
Sau khi hình thành tiền nhân, DNA của bố và mẹ phải được sao chép trong khoảng 6-13 giờ sau khi tinh trùng được tiêm vào noãn. Quá trình sao chép này dễ xảy ra lỗi, như đứt gãy sợi kép DNA hoặc sao chép không hoàn chỉnh, gây bất ổn gen và ảnh hưởng xấu đến phân bào đầu tiên.
Chuyển đổi từ bộ gen giao tử sang bộ gen bố mẹ
Trong tiền nhân, các thể tiền nhân cần kết cụm đúng cách ở vùng tiếp xúc giữa hai tiền nhân. Việc này giúp NST ngưng tụ chính xác, hỗ trợ cho việc phân chia bộ gen bố mẹ một cách thuận lợi trong lần phân bào đầu tiên.
Tất cả những quá trình này cần phối hợp nhịp nhàng và chính xác về thời gian. Nếu xảy ra sai lệch, hậu quả có thể dẫn đến lỗi phân bào, mất toàn vẹn di truyền, hoặc thất bại phát triển phôi.
 
Lần phân bào đầu tiên
Quá trình phân chia NST đầu tiên của hợp tử diễn ra một cách bất thường và dễ xảy ra lỗi.
Thời gian kéo dài bất thường
So với các tế bào soma hoặc các lần phân bào sau này, lần phân bào đầu tiên ở hợp tử mất thời gian lâu gấp 5 lần. Từ lúc tan màng tiền nhân đến lúc phân tách NST kéo dài hơn 2 giờ, và giai đoạn từ anaphase đến bắt đầu phân chia tế bào mất thêm khoảng 45 phút.
Lỗi phân chia phổ biến
Khoảng 1/3 hợp tử bị các lỗi như NST di chuyển chậm, di chuyển ngược về cực của thoi vô sắc, không phân ly đúng, thoi phân bào kép. Các lỗi này dẫn đến việc hình thành nhân phụ nhỏ trong phôi 2 tế bào, thường kèm theo bất thường số lượng NST toàn phần hoặc từng phần, từ đó có thể ảnh hưởng lớn đến khả năng phát triển của phôi.
 
Các gen ảnh hưởng từ mẹ (Maternal Effect Genes - MEGs)
Trong quá trình phát triển nang noãn, noãn tích lũy nhiều mRNA và protein do mẹ cung cấp, cần thiết cho sự phát triển sớm của phôi trước khi bộ gen của phôi được kích hoạt. Các gen mã hóa các sản phẩm này gọi là gen ảnh hưởng từ mẹ (MEGs). Các đột biến trong MEGs có thể gây thất bại thụ tinh, rối loạn phân chia tế bào, bất thường NST và ngừng phát triển phôi từ những giai đoạn sớm nhất. Một số MEGs quan trọng đã được phát hiện ở người:
TUBB8: là một dạng beta-tubulin đặc biệt chỉ có ở noãn và phôi người. Đột biến này gây ra các bất thường như: thất bại trong trưởng thành noãn, thụ tinh bất thường, và phân chia tế bào thất bại.
TLE6: là thành phần chính của phức hợp dưới màng tế bào chất của mẹ, hỗ trợ định vị thoi phân bào và các bào quan. Đột biến TLE6 liên quan đến hiện tượng phôi ngừng phát triển rất sớm.
PLK4: điều chỉnh việc hình thành trung thể. Đột biến PLK4 gây ra sự hình thành thoi phân bào ba cực, dẫn đến phân chia bất thường và hỗn loạn bộ gen.
BTG4: hỗ trợ loại bỏ mRNA của mẹ để chuyển sang hoạt động bộ gen của phôi. Đột biến BTG4 khiến phôi không thể loại bỏ mRNA cũ, gây ra ngừng phát triển ở giai đoạn sớm.
 
Kết luận
Nhờ các kỹ thuật ART cùng với sự tiến bộ của công nghệ ghi hình tế bào sống và kỹ thuật di truyền DNA, đã có rất nhiều nghiên cứu tập trung vào quá trình thụ tinh ở người. Qua đó, chúng ta nhận thấy rằng "cây cầu" nối giữa hợp tử và là một hành trình đầy rủi ro, như: việc tái tổ chức cấu trúc tế bào và thiết lập một thiết kế đối xứng có thể thất bại; quá trình tổng hợp DNA diễn ra chậm bất thường, khiến một số vùng của bộ gen không được nhân đôi đầy đủ; việc tập trung và tổ chức hai bộ NST- ban đầu phân tán trong không gian lớn - vào trong một bộ máy phân chia chung là một nhiệm vụ rất khó khăn; sự kiện phân chia NST đầu tiên cực kỳ dễ xảy ra lỗi; các đột biến trong MEGs có thể gây ảnh hưởng tới bộ khung tế bào của hợp tử và cản trở quá trình chuyển giao từ hệ thống kiểm soát của mẹ sang bộ gen của phôi. Tất cả những yếu tố này, dù xuất hiện đơn lẻ hay kết hợp, đều có thể gây hậu quả nghiêm trọng như: các bất thường trong quá trình phân chia, dừng phát triển phôi, mất tính toàn vẹn bộ gen, hoặc rối loạn nghiêm trọng trong việc kích hoạt bộ gen của phôi.
Những hiện tượng này giúp chúng ta hiểu rõ hơn lý do tại sao phôi người trước khi làm tổ lại có năng lực phát triển hạn chế, đồng thời cũng hé lộ những cơ chế phát triển mới. Các mô hình phát triển và đặc điểm di truyền được quan sát cũng mở ra cơ hội mới trong việc dự đoán khả năng sống sót của phôi ngay từ giai đoạn hợp tử cũng như phát triển các chiến lược điều chỉnh di truyền cá nhân trong y học sinh sản.
 
Tài liệu tham khảo: Coticchio G, Cimadomo D, Cermisoni GC, Rienzi L, Papaleo E, Ubaldi FM, Borini A, De Santis L. The first mitotic division: a perilous bridge connecting the zygote and the early embryo. Hum Reprod. 2023 Jun 1;38(6):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dead067. PMID: 37027836; PMCID: PMC10233254.
 

Từ khóa: noãn, sự thụ tinh, phôi, tiền nhân, nhiễm sắc thể, sự phát triển