Các bất thường trong động học phôi và ứng dụng thực tiễn trên nhóm bệnh nhân PMOS

Hội chứng Buồng trứng Đa nang (Polycystic Ovary Syndrome - PCOS) từ lâu đã được biết đến là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây vô sinh do rối loạn phóng noãn.¹ Tuy nhiên, các bằng chứng y học thực chứng trong thập kỷ qua đã chứng minh rằng hội chứng này không chỉ khu trú tại cơ quan sinh sản, mà thực chất là một bệnh lý hệ thống phức tạp. Do đó, thuật ngữ PMOS (Polyendocrine metabolic ovarian syndrome - Hội chứng Nội tiết – Chuyển hoá - Buồng trứng) đã được đề xuất và sử dụng rộng rãi nhằm phản ánh chính xác bản chất "kiềng ba chân" bao gồm: cường androgen (Nội tiết), kháng insulin và béo phì trung tâm (Chuyển hóa), cùng hình thái buồng trứng đa nang (Buồng trứng).²

Trong labo Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), bệnh nhân PMOS đại diện cho một nhóm đối tượng đầy thách thức. Mặc dù số lượng noãn chọc hút được thường rất lớn, tỷ lệ noãn trưởng thành (MII), tỷ lệ thụ tinh, và đặc biệt là tỷ lệ phôi nang hữu dụng lại không tương xứng.³ Môi trường dịch nang bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăng insulin máu, nồng độ glucose cao, và stress oxy hóa kéo dài đã để lại những tổn thương sâu sắc lên cấu trúc nội bào của noãn trước cả khi chọc hút. ⁴ Kết quả dẫn đến sự biểu hiện gen bất thường ở noãn của nhóm bệnh nhân PMOS. Các gen này bao gồm các quá trình như gen ảnh hưởng của mẹ và chu kỳ tế bào nguyên phân và đặc biệt liên quan đến các quá trình sinh học quan trọng trong giai đoạn phát triển phôi sớm. Điều này đặt ra câu hỏi lớn về tiềm năng phát triển của phôi và kết quả thai lâm sàng hoặc trẻ sinh sống. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ có thai lâm sàng là tương đương giữa các nhóm, nhưng ở những bệnh nhân PMOS có tình trạng cường androgen, tỷ lệ sẩy thai được báo cáo là cao hơn. ^5,6 Sau đó, bệnh nhân nhóm này cũng có nguy cơ sản khoa cao hơn, bao gồm tiền sản giật, tiểu đường thai kỳ, sinh non và tử vong ở trẻ sơ sinh. ⁴

Bài báo cáo này tập trung phân tích "đặc trưng động học" bị biến đổi ở phôi của bệnh nhân PMOS, và đề xuất mô hình cá thể hóa nhằm tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng cho nhóm bệnh nhân đặc biệt này.

Hệ thống theo dõi phôi liên tục (Time-lapse Monitoring System - TLM) đã mở ra một kỷ nguyên mới, cho phép chúng ta quan sát từng thay đổi nhỏ nhất trong quá trình phát triển của phôi mà không cần mang phôi ra khỏi môi trường nuôi cấy ổn định. ^7,8 Bên cạnh đó, hệ thống camera cung cấp dữ liệu liên tục về toàn bộ đặc điểm động học phân chia phôi giúp có thêm thông tin trong quá trình phân tích và dự đoán tiềm năng phát triển của phôi. ⁸ Tuy nhiên, nghiên cứu đánh giá sự khác biệt về động học hình thái phôi hoặc kết quả thụ tinh trong ống nghiệm giữa phụ nữ mắc và không mắc hội chứng này đã cho thấy những phát hiện không nhất quán.

2.1. Sự lệch pha trong các mốc phân chia giai đoạn sớm (t2,t3,t4,t5 )

Khi phân tích lược đồ động học của phôi PMOS trên time-lapse, các nghiên cứu đã ghi nhận sự sai lệch đáng kể ở cả các mốc phân cắt sớm và muộn. Các mốc này được ký hiệu bằng chữ "t" đi kèm số lượng tế bào hoặc giai đoạn phát triển (ví dụ: t2,t3,t5,t8 ).

Thông thường, một phôi khỏe mạnh sẽ phân chia thành 2 tế bào (t2 ) ở khoảng 24–28 giờ sau tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intra Cytoplasmic Sperm Injection - ICSI). Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân PMOS, mốc t2  và t3  thường có xu hướng bị kéo dài (delayed). Nghiên cứu đầu tiên có hệ thống trên nhóm phôi từ bệnh nhân PMOS cho thấy phôi từ nhóm cường androgen phát triển chậm hơn từ khi thụ tinh đến giai đoạn 8 tế bào so với phôi từ nhóm đối chứng. ⁹ Điều này cho thấy môi trường nội tiết của người mẹ có tác động trực tiếp lên tốc độ phân chia của phôi ngay từ những ngày đầu. Nguyên nhân của hiện tượng này được cho là do tình trạng kháng insulin kéo dài làm ty thể bị tổn thương chuỗi truyền điện tử, từ đó suy giảm nồng độ ATP nội bào trong noãn. ¹⁰ Quá trình nhân đôi DNA và chuẩn bị cho đợt phân bào đầu tiên đòi hỏi một lượng năng lượng khổng lồ. Khi nguồn năng lượng này bị thiếu hụt, chu kỳ tế bào (cell cycle) bị kẹt tại các điểm kiểm soát (checkpoints) như G1/S và G2/M, dẫn đến mốc t2  và t3  chậm hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân không mắc hội chứng này. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng không có sự khác biệt nào khác về động học được tìm thấy ở bất kỳ thời điểm nào được ghi nhận. ^11–13

1. 2. Sự lệch pha trong các mốc phân chia giai đoạn muộn (t8,t9, tM, tSB,tB )

Một trong những mốc quan trọng nhất trong đời sống của phôi là giai đoạn từ 4 đến 8 tế bào (t8 ), thời điểm diễn ra quá trình kích hoạt bộ gen phôi (Embryonic Genome Activation - EGA). Trước thời điểm này, phôi phát triển hoàn toàn dựa vào các RNA và protein dự trữ do người mẹ cung cấp trong noãn. Vào ngày 3 (t8 ), phôi bắt đầu kích hoạt bộ gen của chính mình để điều khiển quá trình tạo phôi dâu (tM ) và phôi nang (tB ).

Nhìn chung, phôi ở những bệnh nhân PMOS với nồng độ androgen cao (hyperandrogenemia) có xu hướng phát triển nhanh hơn ở các mốc t7,t8,t9  và đặc biệt là giai đoạn phôi dâu. ⁴ Kết quả này được xác nhận bởi nghiên cứu mới nhất vừa công bố vào tháng 05.2026 của nhóm nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ. ¹⁴ Bên cạnh đó, thời gian bắt đầu quá trình nén phôi và đạt đến giai đoạn phôi dâu, cũng như thời gian phân chia tế bào lần thứ 4, ngắn hơn đáng kể ở phôi của nhóm PMOS so với nhóm không mắc PMOS. ¹¹

Phôi PMOS có tỷ lệ ngừng phát triển (arrest) ở giai đoạn 8 tế bào rất cao. Nếu phôi PMOS vượt qua được ngày 3, thời gian để hình thành khoang phôi nang (tSB ) và đạt mức phôi nang nở rộng (tB ) vẫn thường bị chậm hơn từ 4 đến 8 tiếng so với phôi nhóm chứng. ¹⁵ Quá trình bơm nước vào bên trong để tạo khoang phôi (blastocoel) phụ thuộc hoàn toàn vào hoạt động của bơm Na+/K+-ATPase trên màng tế bào của lá nuôi (trophectoderm - TE). Sự thiếu hụt năng lượng ATP do ty thể suy thoái một lần nữa làm chậm hoạt động của hệ thống bơm này, điều này giúp giải thích tại sao bệnh nhân PMOS thường thu được nhiều phôi nang vào ngày 6 hơn là ngày 5.

2.3. Sự đồng bộ phân bào

Lý tưởng nhất, sự điều hòa chu kỳ tế bào giống hệt nhau ở các phôi bào chị em sẽ dẫn đến sự đồng bộ hoàn toàn của quá trình phân chia và các giai đoạn 3, 5, 6 và 7 tế bào rất ngắn. Khoảng thời gian đồng bộ từ giai đoạn 3 đến 4 tế bào (s2= t4-t3 ) là một thông số quan trong trong giai đoạn sớm của phôi với khoảng thời gian lý tưởng là dưới 1 giờ. ⁸ Trong khi các nghiên cứu của Wissing và cs, 2014; Sundvall và cs, 2015; Tam Le và cs, 2019 không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về s2 (t4-t3 ) giữa nhóm PMOS và nhóm đối chứng. ^9,11,12 Garçon và cs, 2026 chỉ ra kết quả trái ngược rằng s2 và thậm chí là s3 = t8-t5  ở nhóm PMOS dài hơn đáng kể. Mặc dù thời gian tuyệt đối không bị ảnh hưởng, nhưng khoảng thời gian và tỷ lệ hình thái động học tương đối, có khả năng cho thấy sự đồng bộ phân chia tế bào kém hơn, đã bị thay đổi ở phôi của bệnh nhân PMOS. ¹³ Những phôi này dù có thể cố gắng đạt đến giai đoạn phôi nang vào ngày 6, nhưng cấu trúc khối tb bên trong (ICM-inner cell mass) thường bị lỏng lẻo, thoái hóa từng phần, hoặc lớp tế bào lá nuôi (TE-trophectoderm) có số lượng tế bào rất ít (loại C), dẫn đến tỷ lệ đậu thai sụt giảm nghiêm trọng.

Mặc dù công nghệ theo dõi phôi liên tục đã dần trở nên phổ biến và được áp dụng ở hầu hết các trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm, những dữ liệu về quá trình phát triển phôi của nhóm PMOS vẫn còn rất hạn chế và chưa có nhiều dữ liệu.

Trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF), việc xác định phôi có tiềm năng làm tổ cao nhất là yếu tố then chốt quyết định thành công. Đối với nhóm bệnh nhân PMOS, mặc dù số lượng noãn và phôi thu được thường lớn, nhưng các chuyên viên phôi học phải đối mặt với áp lực chọn lọc khổng lồ. Các bằng chứng hiện tại cho thấy tỷ lệ tạo phôi nang ¹⁶ và tỷ lệ phôi nguyên bội ⁶ ở nhóm PMOS tương đương với các nhóm bệnh nhân khác, tuy nhiên, tỷ lệ sảy thai lại ghi nhận ở mức cao hơn.^5,6 Thêm vào đó, nguy cơ quá kích buồng trứng (Ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS) cao ở nhóm này đòi hỏi một chiến lược chuyển đơn phôi (Single Embryo Transfer - SET) tối ưu để vừa đảm bảo hiệu quả lâm sàng, vừa giảm thiểu gánh nặng tâm lý và tài chính cho người bệnh.

Hiện nay đã có nhiều công cụ và thuật toán được thử nghiệm để dự đoán khả năng phát triển thành phôi nang cũng như khả năng làm tổ của phôi, ⁷ thậm chí là dự đoán tính nguyên bội của phôi, ⁸ điều vốn dĩ trước nay phụ thuộc hoàn toàn vào các phương pháp xâm lấn. Tuy nhiên, các thuật toán lựa chọn phôi thương mại có sẵn (như KIDScore D5 của Vitrolife hoặc các mô hình AI chung) thường bộc lộ sự thiếu chính xác khi áp dụng cho đối tượng này. Nguyên nhân chủ yếu do các mô hình này được huấn luyện trên dữ liệu đại trà (vô sinh do vòi trứng hoặc yếu tố nam), không phản ánh được đặc thù sinh học của nhóm PMOS. Ngoài ra, các mô hình dựa trên kết cục trẻ sinh sống thường bỏ qua vai trò của môi trường nội mạc tử cung và các yếu tố chuyển hóa của người mẹ, vốn là những biến số quan trọng đối với bệnh nhân PMOS. PMOS không chỉ đơn thuần là vấn đề tại buồng trứng mà là một hội chứng chuyển hóa hệ thống. Do đó, một hệ thống chấm điểm (Scoring System) cá thể hóa là cần thiết.

Cùng với các dữ liệu từ hệ thống time-lapse, sự phân tích sâu sắc và đưa ra mô hình dự đoán một cách nhanh chóng bởi trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence – AI) là một trong những công cụ khách quan và đầy hứa hẹn nhất để lựa chọn phôi và dự đoán khả năng mang thai. ¹⁷ Các thông số động học được AI phân tích cho thấy có mối tương quan với tình trạng bộ nhiễm sắc thể của phôi. Điều này mở ra cơ hội cải thiện việc lựa chọn phôi không xâm lấn, giảm bớt nhu cầu sinh thiết và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ vốn tốn kém và có thể gây tổn thương phôi.¹⁸

Các lợi ích có thể có khi áp dụng công cụ time-lapse kết hợp AI:

• Rút ngắn thời gian dẫn đến mang thai (Time to Pregnancy - TTP): Với nhóm PMOS, AI có thể giúp tối ưu hóa giá trị của từng noãn thu được, đảm bảo không bỏ lỡ những phôi có tiềm năng cao nhất ẩn giấu trong số lượng lớn phôi của họ. Nếu việc lựa chọn phôi là tối ưu, kết quả dự đoán có thể giảm số chu kỳ chuyển phôi nhờ chọn đúng phôi có tiềm năng làm tổ cao nhất ngay từ lần chuyển đầu tiên.
• Giảm tỷ lệ sảy thai: Theo dõi phôi liên tục bằng hệ thống time-lapse đồng thời phân tích bằng công AI có thể giúp loại bỏ các phôi có biểu hiện động học bất thường, từ đó dự đoán phần lớn các phôi lệch bội di truyền không nên sử dụng. Nhờ chuyển các phôi có bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội, tỷ lệ sảy thai ở nhóm bệnh nhân PMOS có thể giảm đi.
• Cá nhân hóa phác đồ: Vì PMOS không phải là một bất thường đơn lẻ mà là một hội chứng có ảnh hưởng rất lớn lên sự chuyển hóa và hệ nội tiết của toàn bộ cơ thể. Do đó việc lựa chọn phôi tối ưu cho nhóm đối tượng này là chưa đủ. Một số yếu tố lâm sàng có thể được đưa vào các thuật toán AI để phân tích kết hợp giữa nồng độ các hormone và động học phôi để đưa ra dự báo về tỷ lệ sinh sống (live birth rate - LBR) dành riêng cho từng kiểu hình.

Câu hỏi đặt ra là liệu các mô hình đánh giá và lựa chọn phôi thai bằng AI có thật sự mang lại lợi ích cho các lab thụ tinh trong ống nghiệm. Chẳng hạn với các điều kiện nuôi cấy, tủ cấy, hệ môi trường nuôi cấy … đa dạng ở các trung tâm, có mô hình nào thích hợp cho tất cả hay không? Để xác thực các phương pháp này, điều quan trọng là phải sử dụng các tập dữ liệu rất đa dạng từ nhiều lab IVF để huấn luyện AI. ¹⁷ Tuy nhiên, chúng ta có thể sẽ không bao giờ biết được chi tiết chính xác của mô hình AI vì các tác giả hiện là một phần của một công ty thương mại. Một số tác giả còn đặt vấn đề về tính chuẩn xác khi các thuật toán được xây dựng bởi các dữ liệu lớn bao gồm cả phôi được chuyển và phôi không được chuyển.

Dù vậy, ý tưởng đánh giá phôi tự động và phân tích cá thể hóa vẫn là một chủ đề đầy hứa hẹn. Trong tương lai, sự kết hợp giữa dữ liệu hình ảnh phôi và dữ liệu hình thái động học của phôi sẽ cung cấp cho chúng ta một đánh giá “chuyên sâu” về phôi và mang lại các giá trị dự đoán tối ưu.

Nhờ có sự hỗ trợ của công nghệ theo dõi phôi liên tục time-lapse, các đặc điểm phôi học của nhóm phụ nữ mang hội chứng PMOS được phân tích một cách kỹ lưỡng và rõ ràng hơn. Khác với phương pháp đánh giá hình thái tĩnh truyền thống, công nghệ theo dõi liên tục giúp nhận diện chính xác các biến cố di truyền tiêu cực như phân chia trực tiếp. Dựa trên những dữ liệu động học này, có thể phát triển các mô hình chấm điểm cá thể hóa nhằm tối ưu hóa việc lựa chọn phôi chất lượng cao. Việc ứng dụng hệ thống này giúp nâng cao tỷ lệ đậu thai và giảm thiểu rủi ro sảy thai cho nhóm bệnh nhân đặc thù này. Cuối cùng, việc kết hợp dữ liệu động học phôi và các chỉ số lâm sàng không chỉ giúp tiên lượng kết cục của từng phôi mà còn có thể dự đoán được tình trạng chuyển hóa của người mẹ trong tương lai dựa trên biểu hiện của phôi. Đây chính là chìa khóa vàng giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị, bảo đảm an toàn cho bệnh nhân và nâng cao tỷ lệ trẻ sinh sống khỏe mạnh cho nhóm đối tượng đặc biệt phức tạp này.

1.         Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010;16(4):347-363. doi:10.1093/humupd/dmq001

2.         Teede HJ, Khomami MB, Morman R, et al. Polyendocrine metabolic ovarian syndrome, the new name for polycystic ovary syndrome: a multistep global consensus process. The Lancet. 2026;407(10545):2329-2339. doi:10.1016/S0140-6736(26)00717-8

3.         Qiao J, Feng HL. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence. Hum Reprod Update. 2011;17(1):17-33. doi:10.1093/humupd/dmq032

4.         Chappell NR, Barsky M, Shah J, et al. Embryos from polycystic ovary syndrome patients with hyperandrogenemia reach morula stage faster than controls. FS Rep. 2020;1(2):125-132. doi:10.1016/j.xfre.2020.05.006

5.         Matorras R, Pijoan JI, Laínz L, et al. Polycystic ovarian syndrome and miscarriage in IVF: systematic revision of the literature and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2022;308(2):363-377. doi:10.1007/s00404-022-06757-0

6.         Wang J, Zhou W, Song Z, et al. Does the Risk of Embryo Abnormality Increase in PCOS Women? A Secondary Analysis of a Multicenter, Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(6):e249-e257. doi:10.1210/clinem/dgac726

7.         Mrugacz G, Bołkun I, Magoń T, et al. Time-Lapse Imaging in IVF: Bridging the Gap Between Promises and Clinical Realities. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9609. doi:10.3390/ijms26199609

8.         Serrano-Novillo C, Uroz L, Márquez C. Novel Time-Lapse Parameters Correlate with Embryo Ploidy and Suggest an Improvement in Non-Invasive Embryo Selection. J Clin Med. 2023;12(8):2983. doi:10.3390/jcm12082983

9.         Wissing ML, Bjerge MR, Olesen AIG, Hoest T, Mikkelsen AL. Impact of PCOS on early embryo cleavage kinetics. Reprod Biomed Online. 2014;28(4):508-514. doi:10.1016/j.rbmo.2013.11.017

10.       Siemers KM, Klein AK, Baack ML. Mitochondrial Dysfunction in PCOS: Insights into Reproductive Organ Pathophysiology. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13123. doi:10.3390/ijms241713123

11.       Sundvall L, Kirkegaard K, Ingerslev HJ, Knudsen UB. Unaltered timing of embryo development in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a time-lapse study. J Assist Reprod Genet. 2015;32(7):1031-1042. doi:10.1007/s10815-015-0488-0

12.       Tam Le M, Van Nguyen T, Thanh Nguyen T, et al. Does polycystic ovary syndrome affect morphokinetics or abnormalities in early embryonic development? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019;3:100045. doi:10.1016/j.eurox.2019.100045

13.       Garçon VM, Dietrich JE, Strowitzki T, Freis A. Polycystic ovary syndrome (PCOS) affects relative embryo morphokinetics observed by time-lapse imaging: an observational study. Arch Gynecol Obstet. 2026;313(1):83. doi:10.1007/s00404-026-08335-0

14.       Aleyna Oztas, Tulay Irez*, Hakan Yelke, Gulcin Ozkara, Tutku Melis Aygun, Yesim Kumtepe Colakoglu and Semra Kahraman. Do Embryo Morphokinetics Vary According to Female Infertility Indication? 2026;31(2):248-260. doi:10.34297/AJBSR.2026.31.004026

15.       Karavani G, Shapira-Nass S, Schachter-Safrai N, Imbar T, Ben-Meir A. Polycystic ovary syndrome and morphokinetic embryonic development: a case-control study evaluating 791 embryos. FS Sci. 2025;6(2):252-260. doi:10.1016/j.xfss.2025.01.003

16.       Su W, Zhang L, Cheng J, Fu Y, Zhao J, Chen H. Impact of BMI on pregnancy outcomes in PCOS patients undergoing ultralong GnRH—a protocol with blastocyst transfer. Eur J Med Res. 2025;30(1):849. doi:10.1186/s40001-025-03123-z

17.       Zaninovic N, Rosenwaks Z. Artificial intelligence in human in vitro fertilization and embryology. Fertil Steril. 2020;114(5):914-920. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.09.157

18.       Bamford T, Smith R, Young S, et al. A comparison of morphokinetic models and morphological selection for prioritizing euploid embryos: a multicentre cohort study. Hum Reprod. 2024;39(1):53-61. doi:10.1093/humrep/dead237