Nội dung chính

Biến đổi khí hậu toàn cầu đang trở thành một thách thức lớn đối với hệ sinh thái và sức khoẻ con người, bao gồm cả những tác động tiêu cực lên hệ sinh sản (1). Stress nhiệt (Heat Stress – HS) xảy ra khi nhiệt độ môi trường vượt quá vùng trung hoà nhiệt của cơ thể, làm suy giảm khả năng sinh sản ở cả nam giới và nữ giới (2), (3). Trong tế bào, ty thể đóng vai trò là nơi sản xuất năng lượng, thực hiện quá trình phosphoryl hoá oxy hoá (Oxidative Phosphorylation – OXPHOS) để sản xuất Adenosine Triphosphate (ATP), đồng thời là trung tâm điều hoà cân bằng nội môi oxy hoá khử (redox), điều hoà canxi và kiểm soát con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis),…. Bất kỳ sự xáo trộn nào do nhiệt độ không tối ưu đều có thể gây rối loạn chức năng ty thể, từ đó kích hoạt một chuỗi các phản ứng tổn thương phân tử, làm suy giảm năng lực phát triển của giao tử và ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng sống của phôi (4), (5).

Mục tiêu của bài tổng hợp này sẽ đi sâu vào các cơ chế phân tử, phân tích cách nhiệt độ không tối ưu tác động lên ty thể của noãn, tinh trùng và phôi nhằm đưa ra cơ sở giúp phát triển các phương pháp bảo vệ ty thể khỏi những tác động

Noãn là tế bào lớn nhất trong cơ thể, chứa số lượng ty thể lớn để đáp ứng nhu cầu năng lượng cho quá trình trưởng thành và phân chia của phôi sau thụ tinh (2). HS có thể phá vỡ nghiêm trọng cấu trúc và chức năng ty thể của noãn (6).

  1. Phá vỡ cân bằng động học ty thể (Mitochondrial Dynamics)

Mạng lưới ty thể duy trì chức năng thông qua sự cân bằng liên tục giữa hai quá trình: phân chia (fission) và hợp nhất (fusion). Quá trình này rất cần để tối ưu hoá sự trao đổi chất và loại bỏ các ty thể hư hỏng (5), (6). Dưới tác động của nhiệt độ cao, cân bằng này bị phá vỡ nghiệm trọng. Cụ thể, nghiên cứu trên mô hình noãn lợn cho thấy HS (41,5oC) làm tăng mức độ biểu hiện của các protein liên quan đến phân chia như DRP1 và FIS1. Ngược lại, biểu hiện của các protein kiểm soát quá trình hợp nhất ty thể, bao gồm OPA1, MFN1/2 bị sụt giảm đáng kể. Sự gia tăng phân chia khiến mạng lưới ty thể bị phân mảnh, dẫn đến mất chức năng màng và làm suy giảm khả năng sản xuất năng lượng, ảnh hưởng đến chất lượng noãn, cản trở sự trưởng thành và tiềm năng phát triển phôi sau này (6).

  1. Suy giảm chức năng hô hấp và trao đổi chất

Chức năng quan trọng của ty thể là duy trì điện thế màng để tổng hợp ATP. Khi noãn chịu tác động của nhiệt độ cao, điện thế màng ty thể bị giảm mạnh làm gián đoạn chuỗi truyền electron, dẫn đến tổng hợp lượng ATP ít hơn. Bên cạnh đó, số lượng bản sao DNA ty thể và mật độ các kênh xuyên màng (Transzonal Projections – TZPs) cũng bị sụt giảm có ý nghĩa thống kê dưới tác động của nhiệt độ cao. Ngoài ra, sốc nhiệt cũng ảnh hưởng đến sự phân bố của ty thể trong noãn, tác động đáng kể đến mức độ biểu hiện của các gene liên quan đến khả năng phát triển của noãn, khung xương tế bào (cytoskeleton), chức năng ty thể và sự biến đổi di truyền biểu sinh, từ đó làm giảm chất lượng noãn (5).

  1. Stress oxy hoá (Oxidative Stress) và sự tích tụ các gốc oxy phản ứng (Reactive Oxygen Species – ROS)

HS làm thay đổi trạng thái oxy hoá khử của noãn thông qua việc tăng cường sản xuất ROS. Mặc dù ROS ở mức độ sinh lý có vai trò trong tín hiệu tế bào, nhưng việc sản xuất quá mức sẽ dẫn đến tổn thương cấu trúc lipid, protein và DNA (5). Nhiệt độ không tối ưu làm ức chế mạnh hệ thống chống oxy hoá nội sinh. Ngoài ra, biểu hiện của các gene mã hóa enzyme chống oxy hóa quan trọng như Superoxide dismutase 1 (SOD1), Glutathione peroxidase 1 (GPX1) và Catalase (CAT) bị điều hòa giảm rõ rệt trong các noãn chịu tác động nhiệt, các gene chuyển hóa NAD+ (enzyme liên quan tới quá trình chuyển hoá năng lượng) như SIRT3, SIRT4 và SIRT5 đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng ty thể cũng bị sụt giảm đáng kể (6).

  1. Phản ứng protein không gấp nếp tại ty thể (Unfolded Protein Response Mitochondrial – UPRmt), quá trình tự thực (Autophagy) và quá trình apoptosis

Khi ty thể bị tổn thương và tích tụ các protein lỗi gấp nếp, tế bào kích hoạt con đường phản ứng protein không gấp nếp ty thể (UPRmt) nhằm sửa chữa và phục hồi các protein này. ATF5 là một yếu tố phiên mã chủ chốt trong con đường UPRmt ở động vật có vú. Tuy nhiên, dưới điều kiện HS trong quá trình trưởng thành của noãn, biểu hiện của protein ATF5 bị giảm mạnh, làm hỏng hệ thống sửa chữa và bảo vệ này của ty thể. Khi cơ chế sửa chữa thất bại, tế bào buộc phải kích hoạt con đường autophagy và apoptosis để loại bỏ các cấu trúc bị hư hại. Các gene liên quan đến quá trình tự thực ty thể (mitophagy) như PINK1, LC3B, BECN1 và ATG5 được điều hòa tăng mạnh. Đồng thời, tổn thương ty thể dẫn đến sự tăng tính thấm của màng ty thể, giải phóng Cytochrome C (CYT C) ra ngoài tế bào chất, từ đó kích hoạt dòng thác apoptosis thông qua sự gia tăng biểu hiện của Caspase 3 (CAS3) và PARP1 làm noãn mất khả năng sống sót và suy giảm năng lực phát triển (6).

     

Hình 1 (6): Mô hình tóm tắt sự rối loạn ty thể do sốc nhiệt ở lợn. Sốc nhiệt dịch chuyển động học ty thể theo hướng phân chia (fission) (DRP1 và FIS1), làm giảm hợp nhất (fusion) (OPA1 và MFN1/2), gây tăng ROS và làm bất hoạt đáp ứng protein sai hỏng của ty thể (UPRmt) (ATF5). Đồng thời, các enzyme chống oxy hóa (SOD1, GPX1 và CAT) cùng các sirtuin chuyển hóa NAD (SIRT3/4/5) giảm xuống, trong khi các con đường autophagy (PINK1 và LC3B) và apoptosis (PARP1, CYT C và CAS3) tăng lên, dẫn đến giảm sự trưởng thành noãn và giảm sự giãn nở cumulus. Mũi tên đỏ: sự tăng; mũi tên xanh dương: sự giảm.

  1. Suy giảm thông số tinh dịch và chức năng vận động

Tinh trùng rất nhạy cảm với nhiệt vì quá trình sinh tinh bình thường đòi hỏi nhiệt độ bìu phải thấp hơn nhiệt độ cơ thể từ 2 – 4oC. Các nghiên cứu tổng hợp trên người cho thấy việc phơi nhiễm với nhiệt độ môi trường cao (như môi trường làm việc công nghiệp, xông hơi, thói quen sinh hoạt) làm giảm đáng kể các thông số tinh dịch đồ: giảm thể tích tinh dịch, mật độ, tổng số lượng và tỷ lệ hình thái bình thường ở tinh trùng và đặc biệt là giảm mạnh độ di động tiến tới (progressive motility). Sự sụt giảm khả năng di động này có mối liên hệ trực tiếp với sự suy giảm hoạt động của ty thể (7).

  1. Sinh ROS từ ty thể và tổn thương DNA

Nhiệt độ cao kích thích sự rối loạn chức năng của chuỗi truyền electron trong ty thể tinh trùng, làm cho ty thể trở thành nguồn sản sinh ROS chính. Do tinh trùng thiếu hệ thống enzyme bảo vệ trong tế bào chất, màng tinh trùng có hàm lượng acid béo không bão hoà đa (Polyunsaturated Fatty Acid – PUFA) cao nên dễ bị peroxy hoá lipid (lipid peroxidation). Hơn thế nữa, ROS do ty thể rò rỉ ảnh hưởng tới nhân tinh trùng, gây đứt gãy và phân mảnh DNA (8). Mặc dù phôi ở giai đoạn hợp tử có khả năng sửa chữa thông qua cơ chế của noãn, nhưng nếu mức độ tổn thương DNA tinh trùng vượt quá ngưỡng sửa chữa, phôi sẽ ngừng phát triển hoặc mang những đột biến di truyền cho thế hệ sau (9).

  1. Rối loạn chuyển hoá ở tế bào Sertoli do HS

Sự tổn thương chức năng sinh sản ở nam giới không chỉ đến trực tiếp từ tinh trùng mà còn từ các tế bào hỗ trợ. Tế bào Sertoli trong tinh hoàn đóng vai trò cung cấp chất dinh dưỡng và tín hiệu cho quá trình sinh tinh. Nghiên cứu của Yang (2025) trên tế bào Sertoli dê cho thấy HS cấp tính gây rối loạn quá trình chuyển hoá carbon trung tâm. Cụ thể, phân tích dòng chuyển hoá (Metabolic Flux Analysis – MFA) chỉ ra rằng nhiệt độ cao làm ức chế quá trình oxy hoá glucose tại ty thể, dẫn đến sự sụt giảm nguồn carbon đưa vào chu trình Acid Tricarboxylic (TCA), làm giảm hô hấp ty thể, tổn thương oxy hoá và hạn chế khả năng hỗ trợ nuôi dưỡng tinh tử của tế bào Sertoli, từ đó làm gián đoạn chức năng sinh tinh (10).

  1. Di truyền tổn thương ty thể từ noãn sang phôi

Chất lượng của phôi phần lớn được quyết định bởi ty thể của noãn do các ty thể từ tinh trùng mang theo sau thụ tinh sẽ bị thoái hoá bên trong noãn. Ty thể được tạo ra trong quá trình sinh noãn, nhưng sự nhân đôi của chúng sẽ tạm dừng cho đến khi phôi đạt tới giai đoạn phôi nang (4). Dưới tác động của stress nhiệt, noãn mẹ bị giảm số lượng bản sao mtDNA, giảm điện thế màng và mất đi sự phân bố đồng đều trong tế bào chất. Phôi từ noãn sốc nhiệt có thể mang ít ty thể hoặc ty thể bị tổn thương, phân bố bất thường, không đủ khả năng đáp ứng nhu cầu năng lượng ngày càng tăng cho quá trình phân chia tế bào. Noãn phơi nhiễm với nhiệt độ không tối ưu sẽ tạo ra phôi có tỷ lệ phân chia và tỷ lệ hình thành phôi nang giảm mạnh (5). Phôi ở những giai đoạn sau (phôi dâu/phôi nang) có khả năng chịu nhiệt tốt hơn nhờ số lượng tế bào nhiều hơn. Tổng quan của Guzmán (2024) (11) chỉ ra hầu hết các nghiên cứu kiểm tra tác động của HS lên khả năng thụ tinh của noãn đều cho thấy sự giảm tỷ lệ thụ tinh nhưng sự suy giảm này cần ít nhất 12 tiếng tiếp xúc với nhiệt độ 40 và 41oC trong quá trình IVM. Nhiều nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng các COCs tiếp xúc với mức 41oC trong 12 giờ tạo ra phôi có khả năng nén thấp hơn. Tương tự, ở các nghiên cứu sử dụng timelapse quan sát thấy noãn phơi nhiễm ở nhiệt độ 41,5oC tạo ra phôi có sự ngừng trệ trong lần phân chia thứ nhất và thứ hai, dẫn đến tăng thời gian hình thành phôi nang (11).

  1. Dấu ấn di truyền biểu sinh (Epigenetic Modifications)

Hoạt động của ty thể ở phôi không chỉ cung cấp ATP mà còn cung cấp các chất chuyển hoá trung gian đóng vai trò là chất nền cho các enzyme điều hoà di truyền biểu sinh. Ví dụ, sự suy giảm chuyển hoá pyruvate thành acetyl-CoA tại ty thể được chứng minh là làm thay đổi mô hình acetyl hoá histone ở phôi (4). Phân tích hoá mô miễn dịch cho thấy HS làm giảm đáng kể mức độ biểu hiện của các histone quan trọng (như H1, H2A, H2B và H4) ở tất cả các giai đoạn phát triển của phôi. Ngoài ra, mức độ methyl hoá DNA (5-hydroxymethylcytosine – 5hmC) cũng bị suy giảm nghiêm trọng so với nhóm chứng. Sự giảm này dẫn đến ức chế biểu hiện mRNA của các gene liên quan đến biến đổi biểu sinh như DNMT1, DNMT3A và DNMT3B trong phôi nang dưới tác động nhiệt. Rối loạn biểu sinh do suy giảm chức năng ty thể không chỉ làm giảm năng lực phát triển của phôi mà còn có thể tác động dài hạn lên thế hệ sau (5).

  1. Con đường UPRmt

Tuy con đường UPRmt (thông qua ATF5) tại ty thể bị ức chế ở noãn do nhiệt độ cao nhưng quan sát thấy các yếu tố phiên mã (ATF4, CHOP và ATF5) từ con đường này xuất hiện trong nhân ở phôi nang từ noãn bị sốc nhiệt. Sự kích hoạt này ở phôi sớm được xem là một cơ chế sinh tồn nhằm giảm thiểu tổn thương do nhiệt độ tích luỹ từ giai đoạn trưởng thành noãn, thúc đẩy biểu hiện của các chaperone ty thể để bảo vệ tế bào (6).

Nhiệt độ không tối ưu tác động tiêu cực lên khả năng sinh sản thông qua sự tấn công trực tiếp vào ty thể. HS phá vỡ động học ty thể, làm suy giảm điện thế màng và lượng ATP, đồng thời kích thích ty thể sản sinh lượng lớn gốc tự do ROS. Hậu quả của sự mất cân bằng này là tổn thương DNA, kích hoạt tự thực ty thể và apoptosis. Ở trinh trùng, điều này trực tiếp làm suy giảm khả năng bơi và gây phân mảnh DNA. Ở noãn, thiếu năng lượng và tổn thương cấu trúc ty thể sẽ cản trở quá trình trưởng thành. Những biến đổi này tiếp tục tồn tại ở phôi tiền làm tổ, làm giảm năng lực phát triển và tỷ lệ làm tổ. Việc hiểu rõ cơ chế tổn thương sẽ giúp phát triển các phương pháp bảo vệ ty thể nhằm cải thiện kết cục HTSS trong bối cảnh khí hậu toàn cầu đang ngày càng khắc nghiệt. Tương lai của sinh học sinh sản đòi hỏi nhiều hơn các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng và in vivo để đánh giá mức độ hiệu quả thực tế của các phác đồ bảo vệ ty thể này.

1.         Lakhoo DP, Brink N, Radebe L, Craig MH, Pham MD, Haghighi MM, et al. A systematic review and meta-analysis of heat exposure impacts on maternal, fetal and neonatal health. Nat Med. 2025;31(2):684–94. doi:10.1038/s41591-024-03395-8 PubMed PMID: 39500369; PubMed Central PMCID: PMC11835737.

2.         Zhou LT, Gokyer D, Madkins K, Beestrum M, Horton DE, Duncan FE, et al. The Effects of Heat Stress on the Ovary, Follicles and Oocytes: A Systematic Review [Internet]. bioRxiv; 2024 [cited 2026 Jun 23]. p. 2024.12.04.626831. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.04.626831v1 doi:10.1101/2024.12.04.626831

3.         Wang WWY, Gunderson AR. The Physiological and Evolutionary Ecology of Sperm Thermal Performance. Front Physiol. 2022 Mar 24;13. doi:10.3389/fphys.2022.754830

4.         Gałęska E, Kowalczyk A, Wrzecińska M, García MC, Czerniawska-Piątkowska E, Gwoździewicz S, et al. The Importance of Mitochondrial Processes in the Maturation and Acquisition of Competences of Oocytes and Embryo Culture. Int J Mol Sci. 2025 Apr 25;26(9). doi:10.3390/ijms26094098

5.         Feng X, Li C, Zhang H, Zhang P, Shahzad M, Du W, et al. Heat-Stress Impacts on Developing Bovine Oocytes: Unraveling Epigenetic Changes, Oxidative Stress, and Developmental Resilience. Int J Mol Sci. 2024 Apr 28;25(9). doi:10.3390/ijms25094808

6.         Yang SG, Park HJ, Ha HW, Koo DB. Heat stress disrupts mitochondrial dynamics and ATF5 expression during porcine oocyte maturation. J Anim Reprod Biotechnol. 2025 Dec 31;40(4):207–19. doi:10.12750/JARB.40.4.207

7.         Hoang-Thi AP, Dang-Thi AT, Phan-Van S, Nguyen-Ba T, Truong-Thi PL, Le-Minh T, et al. The Impact of High Ambient Temperature on Human Sperm Parameters: A Meta-Analysis. Iran J Public Health. 2022 Apr 18. doi:10.18502/ijph.v51i4.9232

8.         Aitken RJ, Vazquez-Levin MH, Hallak JS, Teixeira TA, Hallak J. Molecular Advances in Male Infertility and Fertility: Importance of Redox Regulation and Oxidative Stress. Int J Mol Sci. 2026 Apr 25;27(9). doi:10.3390/ijms27093819

9.         Leem J, Bai GY, Oh JS. The Capacity to Repair Sperm DNA Damage in Zygotes is Enhanced by Inhibiting WIP1 Activity. Front Cell Dev Biol. 2022 Apr 5;10. doi:10.3389/fcell.2022.841327

10.       Yang G, Shan Y, Zhang Z, Wu H, Lei Y, Sun Y, et al. Melatonin Rescues Heat Stress-Induced Suppression of TCA Cycle and Mitochondrial Damage in Goat Sertoli Cells. Int J Mol Sci. 2025 Nov 27;26(23). doi:10.3390/ijms262311475

11.       Gómez-Guzmán JA, Parra-Bracamonte GM, Velazquez MA. Impact of Heat Stress on Oocyte Developmental Competence and Pre-Implantation Embryo Viability in Cattle. Animals. 2024 Aug 5;14(15). doi:10.3390/ani14152280