Ung thư phụ khoa (UTPK) bao gồm ung thư buồng trứng (UTBT), ung thư cổ tử cung (UTCTC), ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC), ung thư ống dẫn trứng, ung thư âm hộ và âm đạo, là mối đe dọa nghiêm trọng đến tính mạng và sức khỏe của phụ nữ với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng1. Đặc biệt chú ý, UTBT khó chẩn đoán sớm do vị trí ẩn khuất, với hơn một nửa số bệnh nhân được chẩn đoán có di căn xa2. Mặc dù các kỹ thuật phát hiện sớm đã cải thiện tỷ lệ chữa khỏi đối với UTCTC và UTNMTC, nhưng các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế đối với các trường hợp tái phát và di căn.

Hiện nay, việc điều trị UTPK chủ yếu là phẫu thuật, xạ trị, hóa trị thường gặp phải những thách thức như kháng thuốc và tái phát, dẫn đến tỷ lệ tử vong cao3. Tuy nhiên, do hình thái giải phẫu của UTPK tại các bộ phận sinh sản có liên quan chặt chẽ với nhau, việc điều trị phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn rất khó khăn, dẫn đến tỷ lệ tái phát cao và thường ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau phẫu thuật. Xạ trị chủ yếu sử dụng xạ trị nội khoang, nhưng hiệu quả của nó bị ảnh hưởng trong trường hợp điều kiện giải phẫu kém, di căn hạch bạch huyết sau phúc mạc hoặc dính vùng chậu rộng, dẫn đến bao phủ mục tiêu không đầy đủ và phân bố liều không đồng đều1,4. Ngoài ra, các mô hình động vật truyền thống và hệ thống nuôi cấy tế bào hai chiều (2D) có những hạn chế đáng kể trong việc mô phỏng sinh học khối u và khả năng đáp ứng thuốc, không thể tái tạo hoàn toàn môi trường vi mô phức tạp của khối u ở người. Do đó, việc tìm kiếm các phương pháp điều trị chính xác và hiệu quả hơn đang là vấn đề cấp thiết.

Mô hình Organoid có thể mô phỏng tốt các đặc điểm sinh học và vi môi trường của khối u ở một mức độ cho phép, tối ưu hóa vai trò sàng lọc thuốc và điều trị cá thể hóa UTPK5, nhằm khắc phục những hạn chế của các công nghệ hiện có và tìm ra các phương pháp điều trị chính xác và hiệu quả hơn.

1. Triển vọng của mô hình Organoid trong nghiên cứu điều trị ung thư phụ khoa

Mô hình Organoid trong điều trị UTPK hiện nay đang phát triển mạnh mẽ và đóng vai trò quan trọng trong y học chính xác. So với các mô hình truyền thống, Organoid có khả năng tái tạo hoàn hảo cấu trúc mô và tương tác tế bào, từ đó cung cấp thông tin chính xác hơn về cơ chế bệnh sinh và đáp ứng điều trị UTPK6,7. Nhờ việc hướng đến nuôi cấy tế bào 3D từ tế bào gốc, mô hình Organoid có khả năng tự tổ chức để tái tạo cấu trúc, chức năng và đặc điểm sinh học của các cơ quan tương ứng trong cơ thể người. Mô hình này duy trì được đặc tính tự đổi mới và biệt hóa của tế bào gốc, từ đó phản ánh chính xác cấu trúc không gian, tính toàn vẹn di truyền và hoạt động chức năng của mô gốc. Organoid có thể được thiết lập từ nhiều nguồn tế bào khác nhau, bao gồm tế bào gốc trưởng thành, tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) và tế bào gốc phôi (ESC), mỗi loại mang lại những lợi thế riêng biệt cho nghiên cứu ung thư phụ khoa.

Trong lĩnh vực ung thư học chính xác, Organoid có nguồn gốc từ tế bào gốc trưởng thành đặc biệt có giá trị do khả năng bảo tồn toàn vẹn bộ gen và môi trường vi mô khối u (TME) của khối u nguyên phát. Mặc dù mô hình Organoid hiện nay chủ yếu tập trung vào tế bào biểu mô khối u, phần nào vẫn làm giảm khả năng tái hiện đầy đủ tính phức tạp của sinh học ung thư, nhưng các mô hình Organoid đặc hiệu cho từng bệnh nhân vẫn được xem là nền tảng lý tưởng để nghiên cứu cơ chế kháng thuốc và dược động học8. Ngược lại, Organoid có nguồn gốc từ iPSC và ESC có thể được chỉnh sửa di truyền nhằm mô phỏng các đột biến sinh ung thư, từ đó trở thành công cụ mạnh mẽ trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh, sàng lọc thuốc và phân tích bộ gen chức năng. Việc tích hợp Organoid với các thành phần của TME, thông qua các mô hình nuôi cấy đồng thời hoặc hệ thống tái tạo vi môi trường, giúp cải thiện đáng kể khả năng mô phỏng tương tác miễn dịch, cơ chế tránh miễn dịch và đáp ứng điều trị của khối u5.

Như vậy, Organoid là một mô hình giá trị trong nghiên cứu sinh học khối u, hỗ trợ phát triển các chiến lược điều trị cá thể hóa trong ung thư họ. Đặc biệt, sự kết hợp giữa Organoid với liệu pháp miễn dịch và công nghệ chỉnh sửa gen đang mở ra những hướng tiếp cận mới đầy tiềm năng trong điều trị các khối u phụ khoa.

2. Ứng dụng mô hình Organoid từ mô phụ khoa bình thường và lành tính

Do đặc điểm nổi trội của Organoid về khả năng tái tạo trung thực cấu trúc và chức năng sinh lý của mô tại chỗ, đồng thời duy trì tính ổn định di truyền trong thời gian nuôi cấy dài hạn, Organoid trở thành mô hình in vitro vượt trội so với các phương pháp nuôi cấy tế bào truyền thống. Nhiều nghiên cứu đã thành công trong việc xây dựng mô hình Organoid từ các mô phụ khoa bình thường như NMTC, buồng trứng và ống dẫn trứng. Các mô hình này đóng vai trò là nền tảng thực nghiệm quan trọng để nghiên cứu sinh lý và bệnh lý của hệ cơ quan sinh sản nữ.

Mô hình Organoid buồng trứng được phát triển từ tế bào gốc dòng mầm nữ có khả năng tái tạo chức năng sinh sản và nội tiết. Phân tích RNA đơn bào cho thấy sự hiện diện của nhiều loại tế bào buồng trứng khác nhau, bao gồm tế bào mầm, tế bào hạt và tế bào vỏ. Đáng chú ý, các noãn bào được tạo ra từ mô hình này có khả năng thụ tinh và phát triển thành cá thể bình thường, đảm bảo chức năng sinh học của Organoid. Trong khi đó, các tế bào biểu mô ống dẫn trứng có thể hình thành Organoid với hiệu quả nhất định và duy trì đặc tính tế bào khi được nuôi cấy trong môi trường có matrigel. Quá trình này chịu sự điều hòa của con đường tín hiệu Wnt, và có thể bị ức chế bởi DKK19.

Trong nghiên cứu NMTC, các Organoid tuyến NMTC được phân lập từ nhau thai đủ tháng thể hiện các dấu ấn biểu mô đặc trưng như E-cadherin, laminin và cytokeratin 7. Các Organoid này có khả năng tăng sinh qua nhiều thế hệ,  đồng thời mô phỏng chu kỳ kinh nguyệt thông qua đáp ứng với hormone estrogen, progesterone và cAMP. Estrogen thúc đẩy pha tăng sinh, progesterone gây biệt hóa tế bào và hình thành pha chế tiết. Những mô hình này đặc biệt hữu ích trong nghiên cứu bệnh lý như lạc NMTC, UTNMTC và rối loạn làm tổ5,10. Ngoài ra, các nghiên cứu đã xác định vai trò quan trọng của các con đường tín hiệu như NOTCH và estrogen trong điều hòa biệt hóa tế bào biểu mô NMTC. Các yếu tố tiết như CST3 cũng được chứng minh có vai trò đáp ứng khả năng làm tổ và duy trì thai kỳ11. Đáng chú ý, Organoid NMTC có thể được tạo ra từ dịch kinh nguyệt, nhưng vẫn duy trì đặc điểm sinh học tương tự mô NMTC12 và các mô này có thể được bảo quản lạnh mà không ảnh hưởng đến đặc tính sinh học5.

3.  Ứng dụng mô hình Organoid từ mô khối u phụ khoa

Organoid có nguồn gốc từ bệnh nhân có khả năng bảo tồn tính không đồng nhất di truyền và đặc điểm hình thái của khối u nguyên phát tốt hơn so với các dòng tế bào truyền thống. Do đó, đây là công cụ quan trọng trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh và phát triển liệu pháp cá thể hóa điều trị ung thư phụ khoa. Trong UTCTC, Organoid được thu thập từ mẫu Pap smear có thể tái tạo đặc điểm của khối u nguyên phát và duy trì khả năng tăng sinh lâu dài, đồng thời biểu hiện các dấu ấn sinh học như p16INK4a13. Trong UTNMTC, việc kết hợp Organoid với nguyên bào sợi liên quan đến ung thư làm tăng đáng kể khả năng tăng sinh của khối u. Các Organoid này cũng phản ánh sự khác biệt về hình thái giữa ung thư độ thấp và độ cao14. Trong UTBT, Organoid có thể được thiết lập từ nhiều nguồn như mô khối u, dịch cổ trướng hoặc dịch màng phổi. Các mô hình này tái tạo chính xác đặc điểm mô học, hóa mô miễn dịch và di truyền của khối u, đồng thời phản ánh khả năng kháng thuốc lâm sàng15.

4. Ứng dụng mô hình Organoid trong sàng lọc thuốc điều trị ung thư phụ khoa

Organoid là công cụ mang tính đột phá trong sàng lọc thuốc điều trị UTPK nhờ khả năng mô phỏng chính xác cấu trúc và chức năng của mô sinh học người. Từ đó, Organoid cung cấp mô hình đáng tin cậy hơn so với phương pháp nuôi cấy truyền thống trong việc sàng lọc thuốc điều trị UTPK. Các nghiên cứu đã sử dụng Organoid có nguồn gốc từ bệnh nhân để đánh giá hiệu quả và độc tính của thuốc theo tiêu chí cá thể hóa. Điển hình trong u buồng trứng, chất ức chế BRCA1 Bractoppin đã được chứng minh có khả năng ức chế tăng sinh và thúc đẩy apoptosis trong Organoid16. Ngoài ra, Organoid cho phép sàng lọc thuốc với thông lượng cao, giúp xác định các phác đồ điều trị tối ưu cho từng bệnh nhân UTPK, từ đó cải thiện kết quả lâm sàng và giảm tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị5.

Ung thư tế bào sáng cổ tử cung

Ung thư tế bào sáng cổ tử cung là một phân nhóm hiếm gặp của UTCTC, với cơ chế bệnh sinh chưa được hiểu rõ do hạn chế về mô hình nghiên cứu. Sự phát triển của mô hình Organoid đã góp phần khắc phục những hạn chế này bằng cách tạo ra các mô hình tiền lâm sàng có khả năng tái tạo đặc điểm sinh học của khối u. Các Organoid được thiết lập từ mẫu sinh thiết bệnh nhân có thể duy trì nuôi cấy trên sáu tháng và bảo tồn đặc điểm bộ gen của khối u nguyên phát. Phân tích cho thấy các mô hình này nhạy cảm với các tác nhân hóa trị tiêu chuẩn và chất ức chế MET, nhấn mạnh tiềm năng ứng dụng Organoid trong nghiên cứu điều trị ung thư tế bào sáng cổ tử cung5. Mô hình Organoid đã được nghiên cứu sàng lọc 171 loại thuốc điều trị UTCTC được FDA phê duyệt đã xác định 7 tác nhân có khả năng ức chế tăng trưởng khối u. Các nghiên cứu cũng cho thấy hiệu quả của Trabectedin trong việc ức chế tăng sinh tế bào thông qua gây đứt gãy DNA và ngừng chu kỳ tế bào. Khi kết hợp với Propranolol, hiệu quả điều trị được tăng cường nhờ các cơ chế liên quan đến ty thể, hoạt hóa ERK1/2 và điều hòa COX-2, góp phần giảm hiện tượng kháng thuốc, kích hoạt đáp ứng tế bào T đặc hiệu khi nuôi cấy đồng thời với tế bào miễn dịch, cho thấy tiềm năng trong nghiên cứu vắc xin HPV17.

Ung thư nội mạc tử cung

Trong UTNMTC, Organoid đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh và phát triển liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Các mô hình Organoid được phát triển từ chuột mang đột biến Trp53, Pten và Pik3r1 cho thấy khả năng ứng dụng trong sàng lọc thuốc hiệu quả cao. Mô hình Organoid từ nhiều phân nhóm UTNMTC cho thấy sự bảo tồn đặc điểm mô học và phân tử của khối u nguyên phát. Các Organoid có biểu hiện FGFR2 cao hoặc trung bình nhạy cảm với chất ức chế FGFR như BGJ398. Trong trường hợp hiện diện đột biến p53, liệu pháp kết hợp Pemigatinib và Cisplatin mang lại hiệu quả đáng kể trong việc ức chế tăng trưởng khối u và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân18.

Ung thư buồng trứng

Trong UTBT, Organoid được ứng dụng rộng rãi trong mô hình hóa bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị. Các Organoid được thiết lập từ dịch cổ trướng của bệnh nhân cho thấy khả năng phát hiện các đột biến quan trọng như TP53 và đánh giá hiệu quả của các liệu pháp kết hợp như giữa chất ức chế protease và histone deacetylase. Các nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa kháng thuốc và các con đường tín hiệu như NF-κB và PI3K-Akt, cải thiện hiệu quả nuôi cấy và tăng khả năng thâm nhập thuốc, giúp mô phỏng điều trị chính xác hơn19. Ngoài ra, các trường hợp lâm sàng cho thấy sự phù hợp giữa kết quả thử nghiệm in vitro và đáp ứng điều trị thực tế, nhấn mạnh giá trị của Organoid trong cá thể hóa điều trị. Bên cạnh đó, các chất ức chế CDK12/13 đã được chứng minh có khả năng tái lập trình phiên mã và tăng độ nhạy của tế bào ung thư, mở ra hướng tiếp cận mới trong điều trị UTBT. Mô hình Organoid đóng vai trò then chốt trong việc đánh giá và tối ưu hóa các chiến lược điều trị này20.

5. Kết luận

Organoid là mô hình tiền lâm sàng tiên tiến trong điều trị UTPK, có khả năng bảo tồn cấu trúc mô học, đặc điểm di truyền và tính không đồng nhất của khối u nguyên phát. Mô hình này đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh, sàng lọc thuốc và phát triển các chiến lược điều trị cá thể hóa trong UTPK. Mặc dù một hạn chế lớn của Organoid là chưa tái hiện đầy đủ TME, đặc biệt là sự thiếu các tế bào miễn dịch và mô đệm. Để khắc phục điều này, các hệ thống nuôi cấy đồng thời đang được phát triển nhằm mô phỏng toàn diện môi trường khối u. Việc tối ưu hóa quy trình nuôi cấy, đặc biệt là tích hợp các thành phần của TME, sẽ giúp nâng cao độ chính xác sinh học của mô hình Organoid. Ngoài ra, việc phát triển Organoid cho các loại ung thư ít gặp như ung thư âm hộ và âm đạo vẫn còn hạn chế do thiếu nguồn mẫu mô. Tuy nhiên, trong tương lai, mô hình này hứa hẹn sẽ trở thành nền tảng cốt lõi trong nghiên cứu và điều trị UTPK, góp phần tiên lượng chính xác và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

6. Tài liệu tham khảo

  1. Sznurkowski JJ, Rys J, Kowalik A, Zolciak-Siwinska A, Bodnar L, Chudecka-Glaz A, Blecharz P, Zielinska A, Marszalek A, Bidzinski M, Sawicki W. The Polish Society of Gynecological Oncology Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Endometrial Carcinoma (2023). J Clin Med. 2023 Feb 13;12(4):1480. doi: 10.3390/jcm12041480. PMID: 36836017; PMCID: PMC9959576.
  2. Mitra A, Gultekin M, Burney Ellis L, Bizzarri N, Bowden S, Taumberger N, Bracic T, Vieira-Baptista P, Sehouli J, Kyrgiou M. Genital tract microbiota composition profiles and use of prebiotics and probiotics in gynaecological cancer prevention: review of the current evidence, the European Society of Gynaecological Oncology prevention committee statement. Lancet Microbe. 2024 Mar;5(3):e291-e300. doi: 10.1016/S2666-5247(23)00257-4. Epub 2023 Dec 20. PMID: 38141634.
  3. Perelli F, Mattei A, Scambia G, Cavaliere AF. Editorial: Methods in gynecological oncology. Front Oncol. 2023 Mar 9;13:1167088. doi: 10.3389/fonc.2023.1167088. PMID: 36969075; PMCID: PMC10036035.
  4. Baldewpersad Tewarie N, van Driel WJ, van Ham MAPC, Wouters MW, Rome RM, Høgdall CK, Pagano E, Hogberg T, Kruitwagen R; participants of the - Dutch Gynecological Oncology Group. An overview of Clinical Quality Registries (CQRs) on gynecological oncology worldwide. Eur J Surg Oncol. 2022 Oct;48(10):2094-2103. doi: 10.1016/j.ejso.2022.06.020. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35931589.
  5. Li Y, Qin M, Liu N, Zhang C. Organoid development and applications in gynecological cancers: the new stage of tumor treatment. J Nanobiotechnology. 2025 Jan 16;23(1):20. doi: 10.1186/s12951-024-03086-z. PMID: 39819668; PMCID: PMC11740664.
  6. Li FC, Kishen A. 3D Organoids for Regenerative Endodontics. Biomolecules. 2023 May 28;13(6):900. doi: 10.3390/biom13060900. PMID: 37371480; PMCID: PMC10296151.
  7. Dao V, Yuki K, Lo YH, Nakano M, Kuo CJ. Immune organoids: from tumor modeling to precision oncology. Trends Cancer. 2022 Oct;8(10):870-880. doi: 10.1016/j.trecan.2022.06.001. Epub 2022 Jun 27. PMID: 35773148; PMCID: PMC9704769.
  8. Fenner A. Genomic profiling suggests possible immunotherapy response in rare subtypes. Nat Rev Urol. 2020 Mar;17(3):132. doi: 10.1038/s41585-020-0292-1. PMID: 32047282.
  9. Li X, Zheng M, Xu B, Li D, Shen Y, Nie Y, Ma L, Wu J. Generation of offspring-producing 3D ovarian organoids derived from female germline stem cells and their application in toxicological detection. Biomaterials. 2021 Dec;279:121213. doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.121213. Epub 2021 Oct 21. PMID: 34715637.
  10. Marinić M, Rana S, Lynch VJ. Derivation of endometrial gland organoids from term placenta. Placenta. 2020 Nov;101:75-79. doi: 10.1016/j.placenta.2020.08.017. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32937244.
  11. Fitzgerald HC, Kelleher AM, Ranjit C, Schust DJ, Spencer TE. Basolateral secretions of human endometrial epithelial organoids impact stromal cell decidualization. Mol Hum Reprod. 2023 Apr 3;29(4):gaad007. doi: 10.1093/molehr/gaad007. PMID: 36821428; PMCID: PMC10321591.
  12. Filby CE, Wyatt KA, Mortlock S, Cousins FL, McKinnon B, Tyson KE, Montgomery GW, Gargett CE. Comparison of Organoids from Menstrual Fluid and Hormone-Treated Endometrium: Novel Tools for Gynecological Research. J Pers Med. 2021 Dec 6;11(12):1314. doi: 10.3390/jpm11121314. PMID: 34945786; PMCID: PMC8707872.
  13. Lõhmussaar K, Oka R, Espejo Valle-Inclan J, Smits MHH, Wardak H, Korving J, Begthel H, Proost N, van de Ven M, Kranenburg OW, Jonges TGN, Zweemer RP, Veersema S, van Boxtel R, Clevers H. Patient-derived organoids model cervical tissue dynamics and viral oncogenesis in cervical cancer. Cell Stem Cell. 2021 Aug 5;28(8):1380-1396.e6. doi: 10.1016/j.stem.2021.03.012. Epub 2021 Apr 13. PMID: 33852917.
  14. Katcher A, Yueh B, Ozler K, Nizam A, Kredentser A, Chung C, Frimer M, Goldberg GL, Beyaz S. Establishing patient-derived organoids from human endometrial cancer and normal endometrium. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Apr 14;14:1059228. doi: 10.3389/fendo.2023.1059228. PMID: 37124727; PMCID: PMC10140435.
  15. Senkowski W, Gall-Mas L, Falco MM, Li Y, Lavikka K, Kriegbaum MC, Oikkonen J, Bulanova D, Pietras EJ, Voßgröne K, Chen YJ, Erkan EP, Dai J, Lundgren A, Grønning Høg MK, Larsen IM, Lamminen T, Kaipio K, Huvila J, Virtanen A, Engelholm L, Christiansen P, Santoni-Rugiu E, Huhtinen K, Carpén O, Hynninen J, Hautaniemi S, Vähärautio A, Wennerberg K. A platform for efficient establishment and drug-response profiling of high-grade serous ovarian cancer organoids. Dev Cell. 2023 Jun 19;58(12):1106-1121.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2023.04.012. Epub 2023 May 5. PMID: 37148882; PMCID: PMC10281085.
  16. Wan Y, Zhang Y, Meng H, Miao H, Jiang Y, Zhang L, Cheng W. Bractoppin, a BRCA1 carboxy-terminal domain (BRCT) inhibitor, suppresses tumor progression in ovarian borderline tumor organoids. Biochem Biophys Res Commun. 2023 Jan 1;638:76-83. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.11.063. Epub 2022 Nov 22. PMID: 36442235.
  17. Di Fonte R, Strippoli S, Garofoli M, Cormio G, Serratì S, Loizzi V, Fasano R, Arezzo F, Volpicella M, Derakhshani A, Guida M, Porcelli L, Azzariti A. Cervical cancer benefits from trabectedin combination with the β-blocker propranolol: in vitro and ex vivo evaluations in patient-derived organoids. Front Cell Dev Biol. 2023 Jun 13;11:1178316. doi: 10.3389/fcell.2023.1178316. PMID: 37384250; PMCID: PMC10294430.
  18. Sengal AT, Bonazzi V, Smith D, Moiola CP, Lourie R, Rogers R, Colas E, Gil-Moreno A, Frentzas S, Chetty N, Perrin L, Pollock PM. Endometrial cancer PDX-derived organoids (PDXOs) and PDXs with FGFR2c isoform expression are sensitive to FGFR inhibition. NPJ Precis Oncol. 2023 Dec 8;7(1):127. doi: 10.1038/s41698-023-00478-6. PMID: 38062117; PMCID: PMC10703877.
  19. Cavarzerani E, Caligiuri I, Bartoletti M, Canzonieri V, Rizzolio F. 3D dynamic cultures of HGSOC organoids to model innovative and standard therapies. Front Bioeng Biotechnol. 2023 Apr 18;11:1135374. doi: 10.3389/fbioe.2023.1135374. PMID: 37143603; PMCID: PMC10151532.
  20. Cesari E, Ciucci A, Pieraccioli M, Caggiano C, Nero C, Bonvissuto D, Sillano F, Buttarelli M, Piermattei A, Loverro M, Camarda F, Greco V, De Bonis M, Minucci A, Gallo D, Urbani A, Vizzielli G, Scambia G, Sette C. Dual inhibition of CDK12 and CDK13 uncovers actionable vulnerabilities in patient-derived ovarian cancer organoids. J Exp Clin Cancer Res. 2023 May 18;42(1):126. doi: 10.1186/s13046-023-02682-5. PMID: 37202753; PMCID: PMC10193743.