Nội dung chính

Trong xã hội hiện đại, việc ngày càng nhiều phụ nữ trì hoãn sinh con đã và đang đặt ra những thách thức lớn đối với y học sinh sản, do sự suy giảm khả năng thụ thai tự nhiên và tỷ lệ thành công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản giảm dần khi tuổi tác tăng lên. Nếu sự suy giảm khả năng sinh sản ở phụ nữ lớn tuổi thường được mặc định là do sự cạn kiệt số lượng và giảm dần chất lượng của noãn, thì các bằng chứng lâm sàng và các nghiên cứu về hỗ trợ sinh sản (ART) gần đây đã chỉ ra rằng, buồng trứng không phải là cơ quan duy nhất chịu áp lực của thời gian; mà sự lão hóa của nội mạc tử cung (NMTC) đang nổi lên như một rào cản quan trọng, trực tiếp quyết định đến sự tiếp nhận phôi thành công và duy trì thai kỳ ở phụ nữ lớn tuổi [1]. Sự lão hóa của NMTC diễn ra âm thầm thông qua các biến đổi cấu trúc, suy giảm tuần hoàn và bất thường phân tử. Trong số các cơ chế này, rối loạn chức năng ty thể được xem là một yếu tố trực tiếp cản trở khả năng tiếp nhận phôi và quá trình hình thành màng rụng của NMTC.

Nội mạc tử cung là lớp mô xốp lót bên trong tử cung, có tính năng động cao khi trải qua quá trình tăng sinh, biệt hóa và bong tróc theo chu kỳ dưới sự điều hòa nghiêm ngặt của các hormone steroid [2]. Để một thai kỳ được thiết lập, NMTC phải đạt được trạng thái sẵn sàng đón nhận trong một khoảng thời gian ngắn được gọi là cửa sổ làm tổ (window of implantation – WOI) [2,3]. Cùng với tiến trình lão hóa tự nhiên của cơ thể, NMTC cũng đối diện với lão hóa. Các nghiên cứu khoa học xác định đây là một nguyên nhân độc lập gây vô sinh và sảy thai ở phụ nữ lớn tuổi, diễn ra hoàn toàn độc lập với chất lượng phôi [2–4].

Quá trình lão hóa đặc trưng bởi sự tích tụ của các tế bào già cỗi mất khả năng phân chia nhưng vẫn duy trì hoạt động chuyển hóa. Các tế bào này có kiểu hình chế tiết liên quan đến lão hóa (Senescence-Associated Secretory Phenotype – SASP), bao gồm các cytokine tiền viêm (IL-1β, IL-6), chemokine, và protease, tạo ra một môi trường viêm vô trùng mãn tính [5]. Ngoài ra, mô đệm NMTC bị xơ hóa, mỏng đi và không thể tái cấu trúc do sự lắng đọng collagen quá mức và giảm khả năng phân giải của enzyme collagenase [3,6]. Ngoài ra, các mạch máu tử cung (ví dụ: động mạch xoắn ốc) bị xơ cứng, vôi hóa và suy giảm độ đàn hồi (suy giảm chức năng nội mô). Điều này làm giảm lượng máu cung cấp cho tử cung, ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển của NMTC [4,6].

Ở cấp độ di truyền ngoại gen (Epigenetics) và tế bào gốc, lão hóa làm thay đổi biểu sinh, điển hình là sự mất đi dấu ấn acetyl hóa histone H3K27ac và gia tăng methyl hóa DNA [4]. Đồng thời, sự co ngắn telomere và bất ổn hệ gen khiến quần thể tế bào gốc nội mạc tử cung (EnSCs) cạn kiệt, mất khả năng tái tạo do suy giảm tín hiệu Sonic Hedgehog (SHH) [2,4,6].

Về lâm sàng, sự lão hóa này thể hiện rõ nét qua các chỉ số và hình ảnh siêu âm, NMTC của phụ nữ lớn tuổi thường mỏng hơn (độ dày giảm dần, thường <10mm ở tuổi >40) và đi kèm với những biến đổi bất lợi về cấu trúc phản âm (echo pattern), gây bất lợi trực tiếp cho quá trình làm tổ của phôi [4].

Ty thể không chỉ đóng vai trò là nhà máy năng lượng mà còn là trung tâm điều phối sinh học đa chiều, kiểm soát các khía cạnh sống còn của NMTC từ năng lượng, nội tiết, miễn dịch cho đến di truyền ngoại gen nhằm chuẩn bị cho việc mang thai.

Quá trình màng rụng hóa và làm tổ của phôi là những hoạt động tiêu tốn năng lượng đặc biệt lớn. Để đáp ứng nhu cầu này, tế bào NMTC kích hoạt mạnh mẽ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) tại ty thể nhằm sản xuất một lượng ATP khổng lồ [7]. Sự thích ứng về mặt chuyển hóa này đòi hỏi một sự tái cấu trúc diện rộng: mạng lưới ty thể có thể tăng kích thước lên gấp bốn lần để tăng cường mật độ liên kết chặt chẽ với lưới nội chất [8]. Sự biến đổi này giúp tối ưu hóa năng lực hô hấp tế bào, thúc đẩy NMTC chuyển dịch sang kiểu hình chế tiết mạnh mẽ để nuôi dưỡng phôi thai, đồng thời, ty thể còn đóng vai trò là kho dự trữ và giải phóng ion Canxi (Ca2+) giúp điều hòa chính xác các tín hiệu nội bào quan trọng phục vụ cho việc phôi làm tổ [7].

Một vai trò sinh học quan trọng của ty thể trong tế bào mô đệm NMTC là sự tham gia vào quá trình beta-oxy hóa acid béo [9]. Khi NMTC màng rụng hóa, ty thể thay đổi biểu hiện các gen chuyển hóa lipid (như tăng biểu hiện ACSM5 và giảm ACADM) để gia tăng sản xuất acid octanoic (một loại acid béo chuỗi trung bình) [9]. Acid octanoic sau đó được tiết ra môi trường vi mô, hoạt động như một nguồn năng lượng thay thế thiết yếu giúp duy trì sự sống của phôi và thúc đẩy khả năng xâm lấn của tế bào nuôi (trophoblast) vào niêm mạc tử cung [9].

Ty thể cũng sản sinh ra các gốc tự do (ROS) như một sản phẩm phụ với lượng rất nhỏ, lượng ROS này hoạt động như một tín hiệu sinh lý có lợi (mitohormesis), giúp kích hoạt các cơ chế bảo vệ và tăng cường khả năng phục hồi của tế bào tử cung [7,10].

Bên cạnh nhân tế bào, ty thể cũng trực tiếp chứa thụ thể Estrogen beta (ERβ) [8]. Sự hiện diện của thụ thể này cho phép ty thể phản ứng trực tiếp với estrogen, qua đó điều chỉnh các hoạt động chuyển hóa, bảo vệ tính toàn vẹn của tế bào, và kiểm soát quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) tại NMTC [8,11].

Ty thể đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa biểu hiện gen của tử cung thông qua di truyền ngoại gen. Trong quá trình chuyển hóa, ty thể tạo ra các chất trung gian quan trọng như Acetyl-CoA, S-adenosylmethionine (SAM), α-ketoglutarate, FAD, folate (vitamin B9) và cobalamin (vitamin B12) [4]. Những chất này là nguyên liệu trực tiếp phục vụ cho quá trình methyl hóa DNA và acetyl hóa histone. Điều này cho phép tế bào biểu hiện tối đa thụ thể Progesterone (PGR) và gene tiếp nhận phôi HOXA10 [4].

Để duy trì môi trường tử cung khỏe mạnh phục vụ cho khả năng sinh sản, ty thể có thể tự kiểm soát chất lượng chặt chẽ thông qua tự thực bào ty thể (Mitophagy). Quá trình này nhận diện và tiêu hủy có chọn lọc các ty thể già cỗi, bị hư hỏng bằng lysosome (thông qua con đường PINK1/Parkin), ngăn chặn sự tích tụ độc tố và duy trì khả năng tái tạo của NMTC [2,4]. Ngoài ra, phản ứng protein không gấp cuộn (UPRmt) của ty thể sử dụng các enzyme protease đặc hiệu (như ClpP) để phân giải các protein bị lỗi, giúp tế bào NMTC chống lại căng thẳng nội bào [2].

Do cấu trúc thiếu protein histone bảo vệ và hệ thống sửa chữa kém hiệu quả hơn so với nhân tế bào, DNA ty thể (mtDNA) đặc biệt nhạy cảm trước các tác nhân gây hại [7]. Trong quá trình lão hóa NMTC, các đột biến điểm, mất đoạn và chèn đoạn tích lũy dần trong hệ gen này. Trạng thái dị thể ty thể (heteroplasmy) là sự cùng tồn tại của cả phân tử mtDNA đột biến và bình thường trong một ty thể, khi vượt quá một ngưỡng nhất định sẽ phá vỡ tính toàn vẹn của bào quan, làm giảm số lượng bản sao mtDNA hoạt động và đẩy nhanh tốc độ lão hóa sinh sản [7].

Sự tích lũy đột biến mtDNA và sự biến đổi cấu trúc màng ty thể còn dẫn đến suy giảm hoạt động của các phức hợp hô hấp lớn, đặc biệt là phức hợp I, IV và V. Sự suy yếu này làm giảm đáng kể hiệu suất tổng hợp ATP sinh lý làm suy kiệt nguồn năng lượng dự trữ, cản trở các quá trình biệt hóa ở NMTC cũng như sự phát triển của phôi thai ở phụ nữ lớn tuổi. Ngoài ra, ty thể bị tổn hại không thể duy trì cân bằng nội môi ion Ca2+ và sắt, gây ra các tín hiệu chết tế bào theo chương trình và kích hoạt dòng thác caspase nội bào [4].

Khi ty thể già đi, chuỗi chuyền electron bị lỗi dẫn đến sụt giảm sản xuất ATP và gia tăng rò rỉ ROS [4,11]. Sự tích tụ ROS gây tổn thương oxy hóa trực tiếp lên DNA, protein, và lipid, đồng thời kích hoạt các con đường ức chế chu kỳ tế bào (như p53/p21), đẩy tế bào NMTC vào trạng thái lão hóa, ngừng phân chia phóng cytochrome C vào bào tương để khởi động quá trình apoptosis [4].

Ty thể cung cấp các chất chuyển hóa trung gian thiết yếu như Acetyl-CoA và α-ketoglutarate, vốn là nguyên liệu trực tiếp cho quá trình acetyl hóa và methyl hóa histone/DNA [4,11]. Sự suy yếu ty thể làm cạn kiệt Acetyl-CoA, dẫn đến mất dấu ấn kích hoạt gen H3K27ac, từ đó làm suy giảm biểu hiện của thụ thể Progesterone (PGR) và bất hoạt các gen thiết yếu cho cửa sổ làm tổ như HOXA10 [1,4].

Ty thể bị hư hỏng sẽ rò rỉ mtDNA ra ngoài tế bào chất, hệ miễn dịch nhận diện mtDNA như một tín hiệu báo động nguy hiểm, từ đó kích hoạt con đường cGAS-STING và phức hợp NLRP3 inflammasome. Phản ứng này tạo ra tình trạng viêm mãn tính và kích thích tế bào tiết ra các yếu tố tiền viêm độc hại (Kiểu hình tiết liên quan đến lão hóa - SASP).

Ty thể còn là cơ quan khởi nguồn cho quá trình tổng hợp hormone steroid cục bộ thông qua việc chuyển hóa cholesterol [2]. Ty thể lão hóa làm gián đoạn việc sản xuất Estrogen và Progesterone tại chỗ. Ngược lại, Estrogen vốn có vai trò bảo vệ chức năng ty thể; sự thiếu hụt Estrogen càng khiến ty thể bị tàn phá nhanh hơn, tạo thành một vòng lặp đẩy nhanh tốc độ teo và lão hóa NMTC [2,4].

Sự suy giảm hoạt động tự thực bào ty thể khi lớn tuổi được đặc trưng bởi sự thiếu hụt các protein thiết yếu như PINK1/Parkin – khiến tế bào mô đệm NMTC tích tụ một lượng lớn ty thể bị trương phình, rách màng ty thể, từ đó kích hoạt các tín hiệu ngừng chu kỳ tế bào và đẩy nhanh quá trình chuyển đổi sang kiểu hình lão hóa [4,11].

Sự thay đổi của NMTC dưới tác động của rối loạn ty thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng đối với khả năng sinh sản, và nó diễn ra một cách độc lập với chất lượng noãn/phôi. Sự lão hóa của NMTC là một quá trình do sự rối loạn chức năng của ty thể, làm biến đổi toàn diện từ mức độ năng lượng, biểu hiện gen đến môi trường miễn dịch. Đây là nguyên nhân trực tiếp khiến tử cung của bệnh nhân lớn tuổi đánh mất khả năng tiếp nhận và duy trì phôi thai, giới hạn sự thành công của các phương pháp hỗ trợ sinh sản.

Do thiếu hụt năng lượng ATP và suy giảm biểu hiện thụ thể Progesterone, các tế bào mô đệm NMTC không thể trải qua quá trình màng rụng hóa để nuôi dưỡng phôi. Điều này cũng làm suy giảm việc tiết ra các yếu tố tăng trưởng quan trọng cho thai kỳ như prolactin và IGFBP1 [4,6].

Lão hóa NMTC có thể làm mất sự đồng bộ cửa sổ làm tổ (WOI) do môi trường viêm mãn tính và sự ức chế biểu hiện gen HOXA10 phá vỡ khả năng dung nạp miễn dịch của mẹ với phôi, khiến NMTC từ chối sự bám dính của phôi giai đoạn sớm [2,4,6].

Tiến trình lão hóa dẫn đến hiện tượng teo mỏng NMTC rõ rệt trên lâm sàng, với độ dày trung bình giảm khoảng 0,52mm và thường đạt ngưỡng dưới 10mm ở phụ nữ trên 40 tuổi. Song song đó, hệ thống mạch máu tử cung (đặc biệt là các động mạch xoắn) bị xơ hóa, vôi hóa và suy giảm chức năng nội mô nghiêm trọng. Sự sụt giảm độ giãn nở mạch máu này làm hạn chế tối đa lưu lượng tuần hoàn, cắt đứt nguồn cung cấp oxy và dưỡng chất thiết yếu, khiến phôi không thể làm tổ và xâm lấn sâu vào hệ mạch màng rụng [2,4].

Các nghiên cứu lâm sàng trên mô hình chuyển phôi nguyên bội sau xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-A) hoặc sử dụng noãn hiến tặng từ phụ nữ trẻ đã chứng minh rằng càng lớn tuổi, NMTC càng lão hoá dẫn đến: giảm tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng, tăng đáng kể tỷ lệ sảy thai và giảm tỷ lệ trẻ sinh sống, gia tăng các biến chứng thai kỳ bắt nguồn từ khiếm khuyết của quá trình làm tổ như tiền sản giật, thai giới hạn tăng trưởng (IUGR) và sinh non [1,2,4].

Mặc dù lão hóa NMTC là một quá trình phức tạp, các nghiên cứu đang mở ra nhiều hướng can thiệp đầy hứa hẹn nhắm trực tiếp vào việc loại bỏ tận gốc các tế bào già cỗi và ức chế các con đường tín hiệu lão hóa hệ thống tại tử cung.

Trong đó, liệu pháp kết hợp Senolytics (Dasatinib + Quercetin) chứng minh hiệu quả vượt trội với khả năng tiêu diệt chọn lọc các tế bào NMTC bị già hóa, từ đó dập tắt dòng thác viêm SASP và ngăn chặn tiến trình xơ hóa mô đệm [6]. Sử dụng Rapamycin hoạt động như một chất ức chế trục mTORC1 giúp làm giảm biểu hiện SASP, khôi phục năng lực màng rụng hóa của tế bào đệm [6]. Ngoài ra, Metformin được ghi nhận giúp tối ưu hóa cấu trúc hình thái tử cung, tăng cường hoạt tính của các enzyme chống oxy hóa nội sinh và bảo vệ tế bào khỏi nguy cơ chết theo chương trình [6].

Các liệu pháp bảo vệ ty thể và chống oxy hóa giúp khôi phục màng ty thể, tái kích hoạt cơ chế tự thực bào ty thể để loại bỏ các bào quan lỗi, từ đó mở khóa và khôi phục biểu hiện của các gene tiếp nhận phôi chủ chốt như HOXA10 và integrin trong cửa sổ làm tổ. Việc bổ sung các tiền chất NAD+ như NMN, NR, và NAM là chiến lược giúp khôi phục hàm lượng NAD+ nội bào, tối ưu hóa chu trình Krebs và tái cấp nguồn năng lượng ATP sinh lý cho NMTC [11]. Đồng thời, các chất chống oxy hóa tự nhiên có hoạt lực mạnh như Coenzyme Q10, Resveratrol, và Melatonin đóng vai trò dọn dẹp triệt để các gốc tự do mtROS dư thừa [6].

Sự kết hợp giữa y học cổ truyền và dược lý học hiện đại mở ra các hướng tiếp cận ôn hòa nhưng hiệu quả trong việc trẻ hóa tử cung. Chiết xuất từ quả Hishi (Trapa bispinosa) được chứng minh có khả năng ức chế và cắt đứt sự tích tụ của các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs) — tác nhân gây xơ cứng collagen — giúp cải thiện độ dày và tính đàn hồi của NMTC [6]. Bên cạnh đó, các bài thuốc y học cổ truyền sử dụng các dược liệu kinh điển như Hoàng kỳ (Astragalus), Đương quy (Angelica sinensis), và Dâm dương hoắc (Epimedium) hoạt động như các chất điều hòa nội tiết tự nhiên, hỗ trợ cân bằng trục hormone steroid và cải thiện vi tuần hoàn mạch máu tử cung bị lão hóa [6].

Đối với y học tái tạo, việc ứng dụng tế bào gốc trung mô (MSCs) – đặc biệt khi phối hợp với các hoạt chất bảo vệ như Desferrioxamine (DFO) – giúp ức chế trực tiếp trục tín hiệu ngừng chu kỳ tế bào p53/p21, thúc đẩy quá trình tăng sinh và tái tạo các vùng NMTC bị xơ hóa hoặc tổn thương nặng nề [6]. Ở cấp độ bào quan, dù đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng, liệu pháp thay thế ty thể (Mitochondrial Replacement Therapy – MRT) vẫn hứa hẹn mở ra kỷ nguyên mới bằng cách chuyển giao trực tiếp các ty thể khỏe mạnh vào các tế bào sinh sản bị suy kiệt, nhằm tái thiết lập hoàn toàn năng lực năng lượng sinh học và đảo ngược tiến trình lão hóa của NMTC [11].

Sự lão hóa NMTC là một quá trình đa yếu tố, trong đó rối loạn chức năng ty thể đóng vai trò trung tâm. Việc hiểu rõ các cơ chế phân tử liên quan đến stress oxy hóa, kiểm soát chất lượng ty thể và UPRmt không chỉ giúp giải thích sự suy giảm khả năng sinh sản mà còn mở ra những con đường mới cho các biện pháp can thiệp nhằm bảo tồn và kéo dài tuổi thọ sinh sản của phụ nữ.

 

1.         Liu X, Zhou P, Qin X, Lian W, Li M, Chen X, et al. Effects of Maternal Age on Receptivity and Pregnancy Outcomes of Single Euploid Transfers: A Retrospective Cohort Study. Reprod Med Biol. 2025 Nov 28;24(1):e12702. doi:10.1002/rmb2.12702

2.         Chemerinski A, Garcia de Paredes J, Blackledge K, Douglas NC, Morelli SS. Mechanisms of endometrial aging: lessons from natural conceptions and assisted reproductive technology cycles. Front Physiol. 2024 Feb 28;15:1332946. doi:10.3389/fphys.2024.1332946

3.         Pathare ADS, Loid M, Saare M, Gidlöf SB, Zamani Esteki M, Acharya G, et al. Endometrial receptivity in women of advanced age: an underrated factor in infertility. Hum Reprod Update. 2023 Jul 19;29(6):773–93. doi:10.1093/humupd/dmad019

4.         Kobayashi H, Nishio M, Umetani M, Shigetomi H, Imanaka S, Hashimoto H. Endometrial Aging and Reproductive Decline: The Central Role of Mitochondrial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2025 May 24;26(11):5060. doi:10.3390/ijms26115060.

5.         Kobayashi H, Umetani M, Nishio M, Shigetomi H, Imanaka S, Hashimoto H. Molecular Mechanisms of Cellular Senescence in Age-Related Endometrial Dysfunction. Cells. 2025 Jan;14(12):858. doi:10.3390/cells14120858

6.         Wu Y, Li M, Zhang J, Wang S. Unveiling uterine aging: Much more to learn. Ageing Research Reviews. 2023 Apr 1;86:101879. doi:10.1016/j.arr.2023.101879

7.         Podolak A, Woclawek-Potocka I, Lukaszuk K. The Role of Mitochondria in Human Fertility and Early Embryo Development: What Can We Learn for Clinical Application of Assessing and Improving

8.         Torre MD, Pittari D, Boletta A, Cassina L, Sitia R, Anelli T. Mitochondria remodeling during endometrial stromal cell decidualization. Life Science Alliance. 2024 Dec 1;7(12). doi:10.26508/lsa.202402627 PubMed PMID: 39366760.

9.         Mizuno Y, Tamaru S, Tochigi H, Sato T, Kishi M, Ohtake A, et al. Decidualized Endometrial Stromal Cells Promote Mitochondrial Beta-Oxidation to Produce the Octanoic Acid Required for Implantation. Biomolecules. 2024 Aug 16;14(8):1014. doi:10.3390/biom14081014

10.       Tinelli A, Andjić M, Morciano A, Pecorella G, Malvasi A, D’Amato A, et al. Uterine Aging and Reproduction: Dealing with a Puzzle Biologic Topic. International Journal of Molecular Sciences. 2024 Jan;25(1):322. doi:10.3390/ijms25010322

11.       Wang ZH, Wang ZJ, Liu HC, Wang CY, Wang YQ, Yue Y, et al. Targeting mitochondria for ovarian aging: new insights into mechanisms and therapeutic potential. Front Endocrinol. 2024 Jun 17;15. doi:10.3389/fendo.2024.1417007