ThS. Lê Thị Phương Lan

Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ Sản Trung ương

Giới thiệu

Gần đây các nghiên cứu đã công bố cho thấy có mối liên quan giữa hội chứng kháng kháng thể phospholipid và bệnh lý thai nghén. Bệnh lý thai nghén bao gồm sẩy thai liên tiếp, thai kém phát triển, mất tim thai đột ngột và tiền sản giật (Karim Abou-Nassar và cs., 2011). Hiện tượng tắc mạch được xem như là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tổn thương tế bào lá nuôi, rau thai. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có antiphospholipid (aPL) dương tính chiếm 56% (80/144 trường hợp) (Hội nghị Việt-Pháp, 2011). Theo dõi tiếp các bệnh nhân sẩy thai liên tiếp chúng tôi phát hiện 7 trường hợp thai kém phát triển và tình trạng thai cải thiện sau khi tiếp tục sử dụng Lovenox (Low molecular weight Heparin-LMWH-Heparin trọng lượng phân tử thấp). Do vậy việc theo dõi tiếp các trường hợp có antiphospholipid dương tính là cần thiết.

Phương pháp nghiên cứu

Mô tả loạt ca bệnh.

Thời gian: 01/2011-08/2012, nghiên cứu theo dõi 89 trường hợp mang thai có tiền sử sẩy thai >2 lần. 51/89 trường hợp dương tính với các kháng kháng thể phospholipid (aPL), tương đương 57,3%. Nghiên cứu sử dụng bộ ba chẩn đoán theo đồng thuận Sydney, 2006: aCL, LA và ß2 Glycoprotein-I (ß2GP-I). Trong đó ghi nhận được 7 trường hợp thai kém phát triển trong tổng số 51 trường hợp mang thai có aPL dương tính, tương đương 13,7%. So sánh với 5/78 trường hợp đã báo cáo năm 2011, sinh con >35 tuần cân nặng <2.500g, tất cả các trường hợp này phát hiện thai nhẹ cân khi sinh. 5/7 trường hợp thai kém phát triển dương tính với aCL-IgG, 1 trường hợp với aPL và 1 trường hợp với ß2GP-I (bảng 1). Tương tự như vậy, phần lớn bệnh nhân dương tính với aCL, chiếm 64,7% trường hợp (33/51), ß2GP-I 27,5% (14/51), và LA có 4 trường hợp (0,8%). Kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị hiệu quả với Lovenox-Heparin trọng lượng phân tử thấp, phối hợp với Asperin liều thấp cho các trường hợp sẩy thai liên tiếp với tỉ lệ thai phát triển 89,2% và các trường hợp thai kém phát triển. 5 trường hợp được điều trị lại Lovenox đều có kết cục sinh con sống, 1 trường hợp phải lấy thai khi 32 tuần vì xuất hiện dấu hiệu suy thai và 1 trường hợp đang theo dõi.

Bảng 1. Tóm tắt 7 trường hợp thai kém phát triển

Chú thích: XN: Xét nghiệm, bt: bình thường.

Bảng 2. Đặc điểm bệnh nhân

Bàn luận

Bàn luận 1: Hậu quả thai kém phát triển ở các trường hợp có hội chứng antiphospholipid (APL)

Sự có mặt của aPL rõ ràng có liên quan đến tình trạng thai kém phát triển (Intrauterine growth restriction (IUGR)). Chúng tôi ghi nhận 7/51 (13,7%) trường hợp IURG ở các bệnh nhân sẩy thai liên tiếp có aPL, theo A Vashisht và cộng sự, 2005 tỉ lệ tai biến này chiếm khoảng 15% bệnh nhân sẩy thai liên tiếp 3 tháng đầu có APL và 21% bệnh nhân sẩy thai liên tiếp 3 tháng giữa, so với 2% ở bệnh nhân bình thường. Tương tự tỉ lệ thai kém phát triển trong tử cung của A. Nassara và cộng sự, 2009, khoảng 15-30% ở bệnh nhân có aPL. Tuy nhiên vài tác giả không thấy mối liên hệ giữa aPL và IUGR (Lynch và cs., 1994).

Đề cập về mối liên quan giữa các loại aPL và titre IgG/IgM với nguy cơ thai kém phát triển, tiền sản giật. 5/7 trường hợp của chúng tôi dương tính với aCL, có một trường hợp ß2GP-I dương tính, tuy nhiên phần lớn bệnh nhân sẩy thai liên tiếp có hội chứng APL của chúng tôi dương tính với aCL. A Vashisht và cộng sự, 2005 phân tích 1.600 phụ nữ mang thai không có tiền sử sẩy thai cho thấy: tỉ lệ thai kém phát triển tăng 18 lần, tiền sản giật tăng gấp 22 lần ở những phụ nữ có ß2GP-I và aCL dương tính khi thai 10 tuần. Nguy cơ tai biến sản khoa cũng tăng ở những phụ nữ có LA hoặc aCL với nồng độ IgG cao. Như chúng tôi đã trình bày ở các báo cáo trước đây, hiện tượng tắc mạch, viêm tại chỗ dẫn tới suy rau là nguyên nhân của các tai biến này. Cơ chế của hiện tượng tắc mạch do: bản chất gây tắc mạch của các kháng đông, tiêu fibrin, hoạt hóa tiểu cầu và tổn thương tế bào thành mạch. Gây tổn thương trực tiếp lên rau thai. Thực nghiệm cho thấy sự gắn kết aPL và TB lá nuôi (trophoblast), đặc biệt thấy rõ ở ß2GP-I (Simon và cs., 2006), sự có mặt của ß2GP-I cũng như aCL như dấu hiệu cảnh báo bệnh lý thai nghén muộn (E. Raschi và cs., 2009). Ngoài ra các kháng thể kháng phospholipid còn làm giảm sản xuất hCG và các integrins, cadherins, ảnh hưởng tới làm tổ (E. Raschi và cs., 2009). Tuy nhiên, cho đến nay các số liệu đã báo cáo mối liên quan giữa hội chứng APLs và biến chứng thai nghén muộn chưa đầy đủ, cần phải nghiên cứu thêm.

Bàn luận 2: Theo dõi, xử trí

Cần thiết theo dõi chặt chẽ trong suốt thời kỳ mang thai, phát hiện sớm các dấu hiệu sản khoa bất thường: thai kém phát triển, suy thai, tiền sản giât. Đánh giá thai kém phát triển bắt đầu từ tuần 20-24, siêu âm chẩn đoán trọng lượng thai phối hợp với Doppler động mạch rốn, thai kém phát triển khi trọng lượng thai <10 percentil so sánh với biểu đồ phát triển cân nặng thai nhi. Các dấu hiệu khác: hình ảnh Notch của động mạch tử cung, chỉ số ối giảm... (Spegiorin L. C và cs., 2007). Nghiên cứu chúng tôi tiến hành siêu âm chẩn đoán thai tuần 22: hình thái thai nhi, trọng lượng thai và các dấu hiệu suy thai khác, do đó thuận lợi cho bệnh nhân, giảm chi phí và đi lại. Theo dõi định kỳ 2 tuần/lần cho các trường hợp bất thường.

Sử dụng Heparin-LWMH phối hợp với Aspirin liều thấp điều trị hiệu quả và an toàn cho các trường hợp thai kém phát triển có aPL dương tính. 5/6 trường hợp sinh sống, không có biến chứng giảm tiểu cầu. Tỉ lệ sinh sống của A Vashisht và cộng sự, 2005 là 71% so với 42% của các trường hợp chỉ dùng Aspirin đơn thuần. Tuy nhiên, vấn đề cần bàn luận ở đây là thời gian sử dụng LWMH. Tất cả bệnh nhân của nghiên cứu đều được tiêm Lovenox đến thai tuần 12, phối hợp với Aspegic 100mg đến tuần 34. Bệnh nhân được dùng lại Lovenox 0,2ml/0,4ml /ngày khi được chẩn đoán thai kém phát triển. Thời gian dùng thuốc cho tới khi thai phát triển bình thường, không quá 34 tuần. Bổ sung calcium tránh loãng xương. Cho đến nay, các tác giả thống nhất nên sử dụng Aspirin liều thấp ngay khi có thai và kéo dài đến 34 tuần. Thời gian sử dụng Heparin còn nhiều tranh cãi, với các trường hợp thai lưu 3 tháng giữa hay bệnh nhân có tiền sử tiền sản giật, chủ động sử dụng đến 34 tuần, các trường hợp sẩy thai liên tiếp 3 tháng đầu có aPL còn để ngỏ (Spegiorin L. C và cs., 2007). Nên chủ động đình chỉ thai khi thai >35 tuần hoặc khi điều trị không hiệu quả, có dấu hiệu suy thai.

Kiến nghị

Tiếp tục nghiên cứu mối liên quan giữa hội chứng Antiphospholipid và thai kém phát triển, vai trò của aCL và ß2GP-I với suy thai.

Chúng tôi giới thiệu các mốc thời gian theo dõi thai nghén cho bệnh nhân sẩy thai liên tiếp có aPL như sau (Spegiorin L. C và cs.):

Siêu âm chẩn đoán thai tuần 22:

- Hình thái thai, phát hiện các dị tật thai

- Trọng lượng thai

- Doppler động mạch rốn, chỉ số trở kháng (RI-Resistant Index), tỉ lệ RI não/rốn

- Hình ảnh Notch động mạch tử cung

- Chỉ số ối

Chẩn đoán thai kém phát triển khi trọng lượng thai <10 percentile so với biểu đồ cân nặng thai nhi.

Các dấu hiệu suy rau: tỉ lệ RI não/rốn >1, ối giảm, hình ảnh Notch.

Xử trí:

- Sử dụng lại LMWH-Lovenox phối hợp Aspirin liều thấp-Aspegic

- Bổ sung Calcium

- Tiếp tục theo dõi định kỳ 2 tuần/lần

- Theo dõi các chỉ số huyết học, số lượng tiểu cầu, dừng điều trị khi tiểu cầu <100.000/ml

- Nên chủ động đình chỉ thai nghén khi thai >36 tuần, >2.500g hoặc khi điều trị không kết quả hoặc có các dấu hiệu thai suy

- Dùng thuốc trợ phổi ngay khi thai 26 tuần

Phác đồ chẩn đoán và điều trị các trường hợp sẩy thai liên tiếp có APS

Thăm dò và chẩn đoán

(1) Chỉ định thăm dò cho:

- Các trường hợp có tiền sử sẩy thai >2 lần

- Các trường hợp có tiền sử sẩy thai 3 tháng giữa, 3 tháng cuối không rõ nguyên nhân

- Các trường hợp thai kém phát triển, tiền sản giật

(2) Thời điểm: tốt nhất ngay sau sẩy thai hoặc ngay khi có thai, càng sớm càng tốt.

(3) Các kháng kháng thể phospholipid cần tìm: lupus anticoagulant (LA) bằng phương pháp coagulation và kháng kháng thể cardiolipin (aCL), và ß2GP-I bằng phương pháp miễn dịch.

(4) Chẩn đoán xác định: một trong các kháng thể kháng phospholipid LA, aCL, ß2GP-I hoặc aPL dương tính.

Tuy nhiên, với các trường hợp sẩy thai liên tiếp cần làm các xét ngiệm, các thăm dò về di truyền và nội tiết…

Điều trị

Sử dụng 2 loại: Heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight heparin - LMWH), hoặc Heparin không đứt đoạn (unfractionated heparin - UH) và phối hợp với liều thấp Aspirin.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight heparin - LMWH), hoặc Heparin không đứt đoạn (unfractionated heparin- UH)

Thời điểm bắt đầu điều trị: dùng ngay khi phát hiện aPL dương tính.

Thời gian lý tưởng điều trị Heparin hiện còn tranh cãi, tuy nhiên, theo Wendell và cộng sự, 2007, thời gian điều trị nên phân loại như sau:

- Bệnh nhân aPL và có tiền sử tắc mạch (đã và đang dùng warfarin): khi có thai dùng LMWH/UH thay thế thuốc chống đông warfarin suốt kỳ thai nghén, ngừng trước khi sinh 2 tuần.

- Bệnh nhân có tiền sử sẩy thai ít nhất một lần >10 tuần, không có tiền sử tắc mạch: dùng LMWH/UH, nên ngừng thuốc khi thai 34 tuần.

- Bệnh nhân >3 lần sẩy thai sớm <10 tuần: dùng liều thấp (1 mg/kg/ngày hoặc 5.000 IU/ngày).

- Nên dùng phối hợp với Aspirin.

° Từ kết quả của nghiên cứu chúng tôi kiến nghị với nhóm tiền sử sẩy liên tiếp <12 tuần:

- Dùng LMWH (Lovenox/Clexane) tới 12 tuần và Aspirin ‘baby’ đến thai 34 tuần hiệu quả và an toàn.

- Sử dụng lại LMWH khi có dấu hiệu thai kém phát triển, suy rau thai, tiền sản giật tới khi thai 34 tuần. Nên chủ động đình chỉ thai nghén khi thai >36 tuần, >2.500g hoặc khi điều trị không kết quả hoặc có các dấu hiệu thai suy.

- Dùng thuốc trợ phổi ngay khi thai 26 tuần.

Thuốc trên thị trường: Lovenox hoặc Clexane (Sanofi-Aventis) 0,2ml (tương đương 20mg) hoặc 0,4ml (tương đương 40mg) /ngày, tiêm dưới da.

Aspirin liều thấp

Hiệu quả khi dùng phối hợp với LMWH/UH. Nghiên cứu của Kutteh so sánh dùng Aspirin đơn độc và phối hợp với LMWH/UH, tỉ lệ sinh sống 80% so với 44%.

Liều dùng 75-100 mg/ngày.

Bắt đầu sử dụng sớm ngay khi phát hiện có thai.

Nguy cơ chảy máu ít nếu dùng LMWH.

Cần bổ sung calcium do có thể có nguy cơ loãng xương nếu dùng kéo dài.

Phối hợp sử dụng Progesterone hỗ trợ hoàng thể

Cho các trường hợp sẩy thai liên tiếp <12 tuần.

Các thuốc:

- Dạng đặt âm đạo: Dạng gel: Crinon 80-160 mg/ngày (khuyến cáo đặt vào buổi sáng, nên vận động khoảng 15 phút sau đặt thuốc). Dạng tinh thể: Utrogestan/Cyclogest 400 mg/ngày.

- Dạng uống: Duphaston 20-30 mg/ngày

Thời gian dùng: tới khi thai 10-12 tuần, tùy từng trường hợp

Theo dõi điều trị

Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa các bác sĩ lâm sàng và xét nghiệm. Phát hiện sớm dấu hiệu bệnh lý thai nghén muộn: thai kém phát triển, suy thai, tiền sản giật...

Theo dõi thai định kỳ: chủ yếu bằng siêu âm

- Theo dõi sự phát triển thai: bằng siêu âm, 2 tuần/lần khi thai <12 tuần và sau đó 4 tuần/lần.

- Thời điểm chẩn đoán bệnh lý thai nghén muộn: thai 22 tuần

• Các dấu hiệu: trọng lượng thai, chỉ số ối, RI động mạch rốn, động mạch não, tỉ số não/rốn, dấu hiệu Notch.
• Thai kém phát triển: trọng lượng thai <10 percentile theo biểu đồ phát triển thai nghén
• Các dấu hiệu suy thai

- Chẩn đoán sàng lọc thai nhi: đo khoảng sáng sau gáy khi thai 12 tuần, Triple Test khi thai 15-18 tuần. Siêu âm hình thái thai khi thai 22 tuần và 31 tuần.

- Sinh hóa và huyết học:

• Số lượng tiểu cầu: quan trọng. Kiểm tra định kỳ, ngay sau dùng thuốc, mỗi tuần/lần trong 3 tuần đầu, sau đó 4-6 tuần/lần. Ngừng thuốc nếu tiểu cầu <100.000.
• Các yếu tố đông máu bao gồm thời gian thromboplastin…
• Chức năng gan, thận (độ lọc creatinin, protein niệu, men gan)

- Lâm sàng: Các dấu hiệu tắc mạch, tiền sản giật.

Các thuốc khác:

- Bổ sung calcium phòng loãng xương.

- IVIG (Intravenous Immunoglobulin): theo khuyến cáo của ASRM, 2010, sử dụng IVIG không có hiệu quả cho các trường hợp sẩy thai liên tiếp có ASP.

- Glucocorticoid (prednisolone), hydroxychlorquine không sử dụng vì ít hiệu quả và ảnh hưởng đến mẹ và con.

Tài liệu tham khảo

2. Hanbook of In Vitro Fertilization. A. Trouson & D. Gardner, CRC Press, 2000.

4. Recurrent Pregnancy loss Causes, Controversies and Treatment Informa, 2007.

5. Gilad Twig et al. Antiphospholipid Syndrome- pathophysiology. Recurrent Pregnancy Loss- Cause, Controversies and Treatment. Iforma Helth Care, 2007:107-114.

7. Howard JA Carp. Recurrent Pregnancy Loss- Cause, Controversies and Treatment. Iforma Helth Care, 2007.

8. Kolibianakis E.M et al. Estrogen addition to progesterone for luteal support in cycles stimulated with GnRH analogues and rFSH for IVF: a system review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2008 23(6):1346-1354.

9. Schaeffer AJ, Chung J et al. Comparative genomic hybridization-array analysis enhances the detection of aneuploidies and submicroscopic imbalances in spontaneous miscarriages. Am J Hum Genet 2004;74:1168-74.

11. Rai R.S et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage with phospholid antibodies. British Medical Journal 1997;314,253-257.

12. Torchinsky A, Toder V. Does the maternal immune system regulate the embryo’s response to teratogens?. Recurrent Pregnancy Loss- Cause, Controversies and Treatment. Iforma Helth Care, 2007:59-66.

14. Spegiorin L. C. J. F et al. Antiphospholipid Antibodies and Growth Retardation in Intrauterine Development. Prague Medical Report / Vol. 108 (2007) No. 2, p.185-190.