ThS. Võ Như Thanh Trúc – Chuyên viên phôi học – IVFAS

1. Giới thiệu

Hiện nay, các nhóm nghiên cứu trên thế giới đã tìm ra được khá nhiều các bệnh lý di truyền gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, trong đó có cả các bệnh lý di truyền hiếm gặp, có mối liên hệ trực tiếp hoặc gián tiếp đến tình trạng vô sinh ở người. Trong bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu thêm một hội chứng di truyền hiếm gặp trên người có liên quan đến tăng nguy cơ suy buồng trứng sớm, làm giảm khả năng sinh sản ở nữ giới.

2. Hội chứng BPES và các biểu hiện lâm sàng

Hội chứng BPES là hội chứng lâm sàng có biểu hiện đặc trưng trên sự phát triển của mí mắt. Những bệnh nhân mắc hội chứng này có khả năng mở mí mắt hạn chế (blepharophimosis), mí mắt bị trì xuống (ptosis) và nếp gấp da của mí mắt dưới nằm gần góc trong của mắt (epicanthus inversus). Ngoài ra, chúng ta có thể dễ dàng quan sát thấy ở những bệnh nhân này có khoảng cách giữa hai mắt xa nhau hơn so với người bình thường (telecanthus). Và cũng chính bởi sự mở mí mắt hạn chế nên những bệnh nhân này không thể mở mắt một cách hoàn toàn, dẫn đến phạm vi nhìn bị thu hẹp [1].



Hình 1. Trẻ sơ sinh mắc hội chứng BPES

Hội chứng BPES là một trong những khiếm khuyết di truyền hiếm gặp trong quần thể người, cho đến nay, chỉ có một số báo cáo loạt ca mô tả các ảnh hưởng của hội chứng này trên các cá thể người trưởng thành, cho thấy có mối liên quan đến khả năng sinh sản của cá thể. Hiện vẫn chưa có các báo cáo thống kê về tỉ lệ xuất hiện hội chứng này tính trên quy mô quần thể.

Một số báo cáo riêng lẻ cho thấy dường như các bệnh nhân nữ mắc hội chứng BPES có tình trạng suy giảm chức năng sinh sản do suy buồng trứng sớm (POF – Premature Ovarian Failure) [2].

3. Nguyên nhân gây ra hội chứng BPES

Các nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng BPES đều có một điểm chung, đó chính là mang allele đột biến của gene FOXL2. Gene này mã hoá cho các protein cấu trúc được tìm thấy ở mí mắt và buồng trứng, liên quan đến sự phát triển của các cơ mí mắt. Trước khi được sinh ra và trong suốt thời thơ ấu của những bé gái, protein này đóng vai trò chủ yếu trong việc điều hoà sự tăng trưởng cũng như sự phát triển của các tế bào trong buồng trứng.

Hội chứng BPES có thể chia thành hai loại khác nhau, tuy nhiên, rất khó để phân biệt hai loại này. Người ta nhận thấy những bệnh nhân mắc hội chứng BPES type II mang các allele đột biến trên gene FOXL2 dẫn đến mất chức năng một phần protein FOXL2. Các cá thể này sẽ bị giảm khả năng điều hoà sự phát triển bình thường của các cơ mí mắt, dẫn đến mí mắt có hình dạng bất thường và không thể mở mắt hoàn toàn. Còn những đột biến trên gene này dẫn đến mất hoàn toàn chức năng của protein FOXL2 sẽ gây ra hội chứng BPES type I với hậu quả nặng nề hơn. Những bệnh nhân BPES type I ngoài những bất thường về cấu tạo mí mắt còn đi kèm với các rối loạn chức năng hoạt động của buồng trứng, dẫn đến giảm dự trữ buồng trứng do tăng tốc độ thoái hoá của các nang noãn trong buồng trứng [1].

Gene FOXL2 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 3, vị trí 3q22.3 (NCBI). Các allele đột biến của gene FOXL2 có thể di truyền cho thế hệ sau qua cơ chế di truyền allele trội trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là chỉ cần cá thể đó mang một allele đột biến cũng đủ để biểu hiện ra kiểu hình bệnh và nguy cơ di truyền allele này cho đời con cao hơn so với các bệnh lý do allele lặn gây ra. Gene này còn có một số tên khác như BPES, BPES1, FOXl2_HUMAN, PFRK.

4. Ảnh hưởng của hội chứng BPES lên khả năng sinh sản

Do sự phát triển của các tế bào mô buồng trứng cần sự hiện diện của các protein FOXL2, các cá thể mang đột biến trên gene này có thể bị ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Như đã phân tích ở trên, những cá thể mắc hội chứng BPES type II chỉ mất một phần chức năng protein FOXL2 nên cho đến nay vẫn chưa thấy các báo cáo ghi nhận tình trạng chức năng sinh sản của các cá thể này. Tuy nhiên, một số các báo cáo loạt ca đã chứng minh các cá thể mắc hội chứng BPES type I có biểu hiện tình trạng suy buồng trứng sớm rõ rệt và các xét nghiệm di truyền đều cho thấy các cá thể này mang các đột biến trên gene FOXL2 [2]. Một nghiên cứu sau đó cho thấy các dạng đột biến khác nhau trên các vị trí khác nhau trên gene FOXL2 có thể gây ra các ảnh hưởng khác nhau lên cấu trúc nang noãn, các dạng bất thường noãn trong nang noãn cũng như vị trí biểu hiện của protein FOXL2 trong nang noãn của những bệnh nhân BPES type I [3]. Một nghiên cứu được thực hiện năm 2014 cho thấy những bệnh nhân suy buồng trứng sớm do mắc hội chứng BPES type I có thể mang thai nếu sử dụng liệu pháp hormone thay thế và thụ tinh trong ống nghiệm [4], mở ra cơ hội có con cho những bệnh nhân này. Tuy nhiên, nên tư vấn kết hợp sinh thiết phôi cho các xét nghiệm chẩn đoán di truyền để chọn lọc những phôi không mang allele đột biến để chuyển phôi, nhằm hạn chế khả năng di truyền các đột biến này cho đời con.

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         NIH Genetics Home Reference. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/.
2.         Crisponi, L., et al., The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Nat Genet, 2001. 27(2): p. 159-66.
3.         Méduri, G., et al., FOXL2 mutations lead to different ovarian phenotypes in BPES patients: Case Report. Human Reproduction, 2009. 25(1): p. 235-243.
4.         Roth, L.W. and R. Alvero, Pregnancy in a woman with premature ovarian insufficiency associated with blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus syndrome type I. A case report. J Reprod Med, 2014. 59(1-2): p. 87-9.
 

Từ khóa: BPES, FOXL2, khả năng sinh sản, POF, chẩn đoán di truyền