CNSH. Phạm Ngọc Đan Thanh
IVFMD - Bệnh viện Mỹ Đức
 
Phụ nữ sinh ra với số lượng noãn hữu hạn và dự trữ buồng trứng giảm liên tục theo tuổi. Ngược lại, đàn ông thường có khả năng tạo ra số lượng tinh trùng vô hạn trong suốt cuộc đời, đã ghi nhận các trường hợp lâm sàng về những người đàn ông lớn tuổi (trên 90 tuổi) vẫn có thể làm cha. Xu hướng xã hội như phát triển sự nghiệp, ổn định tài chính nhằm đảm bảo con cái có điều kiện tốt nhất dẫn đến việc các cặp vợ chồng có con ở độ tuổi lớn hơn. Trong 4 thập kỷ qua, số ông bố <30 tuổi đã giảm >27%, trong khi số ông bố độ tuổi 30–34 tăng 15% và số ông bố độ tuổi 35–49 tăng 52% –63%.
 
Những nghiên cứu quan trọng đã giúp hiểu rõ hơn về tác động của “tuổi cha cao” (Advanced paternal age - APA) đối với khả năng sinh sản và sức khỏe của con cái, cũng như các nguy cơ tiềm ẩn có thể có. Mục đích của bài viết này là cung cấp một đánh giá toàn diện những vấn đề sau: mối quan hệ giữa APA và sức khỏe con cái; các cơ chế tiềm ẩn gây ra các vấn đề liên quan đến tuổi tác của người cha; và các phương pháp điều trị tiềm năng. Sự hiểu biết thấu đáo về những vấn đề này là rất quan trọng đối với bác sĩ lâm sàng khi tư vấn về khả năng sinh sản cho các cặp vợ chồng có người chồng lớn tuổi. 
 
Chất lượng tinh trùng
Phân tích tinh dịch là xét nghiệm cơ bản để đánh giá nam giới vô sinh. Nhiều nghiên cứu đã kiểm tra mối quan hệ giữa tuổi nam giới và các thông số tinh trùng quan trọng như số lượng, khả năng di động, tỉ lệ sống chết và phần trăm hình thái bình thường. Nhìn chung, kết quả còn nhiều mâu thuẫn. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo sự suy giảm có ý nghĩa thống kê liên quan đến tuổi tác trong các thông số nói trên, trong khi những nghiên cứu khác báo cáo không có thay đổi. Tuy nhiên, những cuộc điều tra này thường bị hạn chế vì không bao gồm mẫu tinh dịch của những người đàn ông có khả năng sinh sản tốt (nhóm đối chứng). Hơn nữa, các yếu tố gây nhiễu khác, chẳng hạn như tuổi vợ, không được tính đến trong hầu hết các nghiên cứu.
 
Đột biến được tích luỹ theo độ tuổi
Giao tử đực khác với giao tử cái ở chỗ tế bào gốc sinh tinh liên tục phân chia trong suốt cuộc đời. Ước tính cho thấy rằng tinh trùng ở nam giới 20 tuổi đã trải qua 150 lần phân chia tế bào, trong khi tinh trùng ở nam giới 40 tuổi đã trải qua 610 lần phân chia tế bào. Do đó, cùng với các cơ chế sửa chữa DNA rối loạn chức năng và tiếp xúc với các chất gây đột biến ngoại sinh, tế bào mầm nam đặc biệt dễ bị tích tụ các đột biến de novo (DNM) theo sự gia tăng độ tuổi thông qua các lỗi sao chép DNA (1). Mặc dù đột biến dòng mầm có thể là nền tảng cho sự tiến hóa của con người và gây ra các bệnh ở người, nhưng sự đóng góp của chúng đối với tình trạng vô sinh ở nam giới vẫn chưa được biết rõ. Một số giả thuyết cho rằng nam giới bị vô sinh có tỷ lệ đột biến gen và đột biến soma tăng cao do sự di truyền các cơ chế sao chép và sửa chữa DNA bị suy yếu, điều này có thể giải thích mối liên quan giữa vô sinh nam với sức khỏe thể chất của cá nhân và gia đình trong phả hệ kém.
 
Khả năng có thai tự nhiên và sẩy thai
Nam giới càng lớn tuổi càng bị suy giảm khả năng sinh sản tự nhiên biểu hiện ở 2 hiện tượng: vô sinh và sẩy thai. Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 28% nam giới từ 35-40 tuổi không thể có thai tự nhiên trong vòng 12 tháng. Mặc dù sẩy thai tự phát là biến chứng phổ biến nhất trong thai kỳ ở người, nhưng các yếu tố góp phần tiềm ẩn vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tuổi mẹ cao từ lâu đã được coi là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến sẩy thai, có liên quan chặt chẽ với các bất thường về nhiễm sắc thể của thai nhi. Mối quan hệ giữa tuổi của người cha và nguy cơ sẩy thai ít rõ ràng hơn, tuy nhiên về mặt sinh học thì số lượng ngày càng tăng các bất thường về di truyền và biểu sinh tinh trùng ở nam giới lớn tuổi có thể góp phần gây sẩy thai. Trong phân tích tổng hợp năm 2020, Du Fosse và cộng sự (2) đã đánh giá mối liên quan giữa APA và sẩy thai tự nhiên trên những bài báo đạt tiêu chuẩn. Nhóm đối chứng là nhóm nam giới từ 25–29 tuổi và đánh giá ước tính nguy cơ sẩy thai gộp ở các nhóm tuổi lớn hơn. Những rủi ro này lần lượt là 1,04, 1,15, 1,23 và 1,43 đối với các nhóm tuổi 30–34, 35-39, 40-44 và >45. Như vậy, APA có mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ cao không chỉ vô sinh mà còn dẫn đến sẩy thai sau khi có thai tự nhiên.
 
Kết quả thực hiện các kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản
 
Những ảnh hưởng sâu sắc của tuổi mẹ đến kết quả của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Assisted reproductive technology - ART) đã được nghiên cứu rộng rãi. Tỷ lệ mang thai và sinh sản sau điều trị ART ở phụ nữ >40 tuổi thấp hơn đáng kể so với phụ nữ ở nhóm tuổi trẻ hơn. Mặt khác, ảnh hưởng của nam giới lớn tuổi đến kết quả điều trị ART còn gây nhiều tranh cãi. Mặc dù nhiều nghiên cứu cho thấy APA có tác động độc lập tiêu cực đến tỷ lệ thành công của ART, có thể là do giảm các thông số tinh trùng, tăng sự phân mảnh DNA của tinh trùng và thay đổi đặc điểm di truyền và biểu sinh của tinh trùng những nghiên cứu khác cho thấy điều này là không đáng kể.
 
Trong thụ tinh trong ống nghiệm và tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (IVF/ICSI), tác động của tuổi người cha đến khả năng sinh sản và tỷ lệ mang thai vẫn chưa rõ ràng. Năm 2019, Horta và cộng sự tiến hành hồi cứu dữ liệu trên 2425 chu kỳ thực hiện IVF/ICSI trên nhóm vô sinh chưa rõ nguyên nhân tại Úc từ 1992-2017. Các bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có kết quả tinh dịch đồ bình thường, các phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung, buồng trứng đa nang, đáp ứng kém và các bất thường khác đều bị loại khỏi nghiên cứu. Nhìn chung, các kết quả phân tích theo nhóm tuổi cho thấy kết quả lâm sàng xấu đi dần khi tuổi nam giới ngày càng tăng, kết quả trẻ sinh sống và mang thai lâm sàng kém hơn đáng kể ở nam giới trên 50 tuổi so với nam giới dưới 40 tuổi (P < 0,05) (3). Tương tự, một nghiên cứu của Cheung và cộng sự (4) bao gồm kết quả điều trị của 113 nam giới từ 25–30 tuổi có tỷ lệ thụ tinh là 87,7%, giảm xuống còn 46,0% ở nam giới >55 tuổi. Ngoài ra, nhóm 25-30 tuổi đạt tỷ lệ mang thai lâm sàng cao nhất là 80%, trong khi không có trường hợp mang thai nào được báo cáo ở nhóm > 55 tuổi.
 
Mặt khác, kết quả của các nghiên cứu khác lại mâu thuẫn với dữ liệu nói trên. Trong một nghiên cứu của Bartolacciet và cộng sự (5), hồi cứu trên 1266 chu kỳ ICSI. Sau khi kiểm soát tuổi mẹ, các nhà điều tra nhận thấy APA có thể ảnh hưởng tỉ lệ thụ tinh và tạo phôi, tuy nhiên không ảnh hưởng đến tỷ lệ hình thành phôi nang chất lượng cao hoặc tỷ lệ mang thai.
 
Các hướng điều trị triển vọng
Khi nam giới già đi, những thay đổi sinh lý có thể làm giảm khả năng sinh sản. Chúng bao gồm các tình trạng như tăng sản tuyến tiền liệt, rối loạn cương dương và suy sinh dục. Ngoài ra, nam giới dễ mắc phải nhiều bệnh khác nhau khi có tuổi và một số bệnh trong số đó cũng có thể làm giảm khả năng sinh sản (ví dụ: viêm tuyến tiền liệt, viêm mào tinh hoàn), ung thư và các phương pháp điều trị liên quan (ví dụ: ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tinh hoàn), tiểu đường, thiếu vitamin và béo phì. Cuối cùng, các loại thuốc thường được nam giới lớn tuổi sử dụng, chẳng hạn như testosterone ngoại sinh (điều trị thiếu hụt testosterone) và thuốc chẹn alpha (điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính) có thể gây suy giảm khả năng sinh sản thông qua các cơ chế như ức chế sinh tinh và xuất tinh ngược. Những bệnh lý và yếu tố môi trường này có thể góp phần làm suy giảm khả năng sinh sản của nam giới theo tuổi tác.
 
Tuy nhiên, nhiều yếu tố trong số này có thể được cải thiện hoàn toàn hoặc ít nhất một phần thông qua các biện pháp can thiệp cụ thể, chẳng hạn như giảm cân, liệu pháp kháng khuẩn, điều trị nội khoa và phẫu thuật cho chứng rối loạn cương dương và ngừng sử dụng các loại thuốc làm suy giảm khả năng sinh sản. Không thể đảo ngược, tồn tại các lựa chọn điều trị có thể cải thiện khả năng sinh sản của nam giới, chẳng hạn như thuốc chủ vận adrenergic để điều trị xuất tinh ngược liên quan đến bệnh tiểu đường và thủ thuật lấy tinh trùng cho nam giới có tiền sử cắt bỏ tuyến tiền liệt. 
 
Ngoài ra, đã có nhiều nghiên cứu khám phá lợi ích của việc bổ sung chất chống oxy hóa như một biện pháp chống lại stress oxy hóa. Chúng bao gồm các chất như vitamin C, vitamin E, carotenoids, selen, kẽm, axit folic, N-acetyl cysteine, L-Carnitine, axit béo không bão hòa đa và coenzyme Q. Các phát hiện tổng thể cho thấy liệu pháp chống oxy hóa có thể cải thiện các thông số tinh dịch và kết quả mang thai.
 
Vì những người đàn ông lớn tuổi dường như có mức độ căng thẳng oxy hóa cao hơn và dẫn đến sự phân mảnh DNA tinh trùng, nên những phương pháp điều trị này đặc biệt đáng chú ý. Tuy nhiên, khó có được kết luận nhất quán vì thiết kế nghiên cứu thiếu tính đồng nhất. Nhóm tác giả Li và cộng sự (6) đã thực hiện phân tích tổng hợp 23 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, tập trung vào tác động của các chất chống oxy hóa khác nhau lên các thông số tinh trùng và tỷ lệ mang thai ở bệnh vô sinh nam chưa rõ nguyên nhân, tìm thấy bằng chứng mạnh mẽ nhất về L-Carnitine (cải thiện khả năng vận động và hình thái tinh trùng) và axit béo omega-3 (cải thiện nồng độ tinh trùng). Cuối cùng, có một số bằng chứng cho thấy đối với nam giới có chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng cao (>30%), việc sử dụng tinh trùng thu nhận từ tinh hoàn thực hiện ICSI có tỷ lệ mang thai và trẻ sinh sống cao hơn sử dụng tinh trùng thu nhận từ xuất tinh (7).
 
KẾT LUẬN
Ngày càng rõ ràng rằng APA, giống như tuổi mẹ cao, có liên quan đến việc giảm khả năng sinh sản và ảnh hưởng sức khỏe kém ở con cái. Những nỗ lực nghiên cứu quan trọng đã phát hiện ra một số yếu tố di truyền, môi trường và bệnh tật góp phần gây vô sinh nam liên quan đến tuổi tác. Ngược lại, tiến bộ này đã dẫn đến việc phát triển các chiến lược nhằm cải thiện hoặc khôi phục khả năng sinh sản ở nam giới lớn tuổi, chẳng hạn như điều trị bằng nội tiết tố cho chứng suy sinh dục và sử dụng liệu pháp chống oxy hóa để chống lại tổn thương DNA do ROS gây ra. Những tiến bộ trong chiến lược quản lý lâm sàng dành cho nam giới bị vô sinh rất phù hợp trong thời đại hiện đại, nơi do nhiều yếu tố kinh tế xã hội, nhiều cặp vợ chồng (và đặc biệt là nam giới) đang chọn sinh con ở độ tuổi lớn hơn so với các thế hệ trước.
 
 
Tài liệu tham khảo
1. Cioppi F, Casamonti E, Krausz C. Age-dependent de novo mutations dur- ing spermatogenesis and their consequences. Adv Exp Med Biol 2019; 1166:29–46.
2. du Fossé NA, van der Hoorn MLP, van Lith JMM, le Cessie S, Lashley EELO. Advanced paternal age is associated with an increased risk of spontaneous miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2020;26:650–69.
3. Horta F, Vollenhoven B, Healey M, Busija L, Catt S, Temple-Smith P. Male ageing is negatively associated with the chance of live birth in IVF/ICSI cy- cles for idiopathic infertility. Hum Reprod 2019;34:2523–32.
4. Cheung S, Parrella A, Rosenwaks Z, Palermo GD. Genetic and epige- netic profiling of the infertile male. PLoS ONE 2019;14:e0214275. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214275. Accessed July 2, 2022.
5. Bartolacci A, Pagliardini L, Makieva S, Salonia A, Papaleo E, Vigano P. Abnormal sperm concentration and motility as well as advanced paternal age compromise early embryonic development but not pregnancy out- comes: a retrospective study of 1266 ICSI cycles. J Assist Reprod Genet 2018;35:1897–903.
6. Li KP, Yang XS, Wu T. The effect of antioxidants on sperm quality param- eters and pregnancy rates for idiopathic male infertility: a network meta- analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Laussane) 2022;13:810242. Available at: https://doi.org/10.3389/fendo.2022. 810242. Accessed July 5, 2022.
 7. Esteves SC, Sánchez-Martín F, Sánchez-Martín P, Schneider DT, Gosálvez J. Comparison of reproductive outcome in oligozoospermic men with high sperm DNA fragmentation undergoing intracytoplasmic sperm injection with ejaculated and testicular sperm. Fertil Steril 2015;104:1398–405.
 

Từ khóa: Giải mã khả năng sinh sản ở nam giới lớn tuổi và các hướng điều trị