BS. CKI Nguyễn Tuấn Anh
Phòng khám Khánh Linh
 
Bệnh lý xơ nang (Cystic Fibrosis - CF) được biết đến là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường có thể ảnh hưởng đến khả năng vô sinh do vô tinh tắc nghẽn, ngoài ra còn gây nên tình trạng suy sinh dục của nam giới.
Vô tinh do tắc nghẽn ở các trường hợp bệnh nhân xơ nang ở nam giới do tình trạng thiểu sản hoặc bất sản ống dẫn tinh ở cả 2 bên (congenital bilateral absence of the vas deferens - CBAVD) với tỷ lệ khoảng 95-98% ở nhóm bệnh nhân xơ nang (1)(2). Trong khi bất sản ống dẫn tinh bẩm sinh hai bên (CBAVD) tỷ lệ khoảng 1%-2% nam giới bị vô sinh, còn về nguy cơ suy sinh dục có tỷ lệ khoảng 45% ở nhóm bệnh nhân CF (3).
 

1. Sinh lý bệnh

Như đã biết, hầu như nam giới mắc CF đều biểu hiện khiếm khuyết đường dẫn tinh như ống dẫn tinh hay túi tinh dẫn đến hệ quả hiếm muộn. Những trường hợp ngoại lệ khác liên quan đến những bệnh nhân có mang kiểu gen CFTR cụ thể như đột biến CT 3849 + 10 kb. Các khiếm khuyết đường dẫn tinh ở đây có thể không có ống dẫn tinh ở cả 2 bên, thiểu sản/ bất sản túi tinh và một phần mào tinh dẫn đến tình trạng không có tinh trùng trong mẫu xuất tinh (vô tinh do tắc nghẽn). Túi tinh bị thiểu sản dẫn đến lượng tinh dịch bị giảm dẫn đến thể tích tinh dịch sau khi xuất ra giảm và có tính axit. Do bất thường tại đường dẫn tinh trùng ra ngoài, nên nam giới mắc CF vẫn có khả năng sinh tinh và cấu trúc mô học tinh hoàn hầu như bình thường.
Theo nghiên cứu của Yu năm 2012(4) cho thấy những trường hợp có CBAVD dẫn đến tình trạng vô sinh nhưng không có các biểu hiện lâm sàng của CF, trong số này 78% có mang ít nhất một đột biến ở gen CFTR và 53% mang hai đột biến trở lên. Do đó những khiếm khuyết dù nhỏ tại gen CFTR cũng có thể gây nên tình trạng CBAVD. Về cơ chế dẫn đến tình trạng CBAVD thì một số quan điểm cho rằng có sự tương đồng giữa tắc nghẽn lòng ống tụy và CBAVD, hoạt động CFTR làm suy giảm sự trao đổi ion bên trong ống dẫn sinh dục ở nam giới, tăng độ nhớt trong lòng ống dẫn đến tắc nghẽn do dịch và chất nhầy tích tụ, cuối cùng là dẫn đến sự biến mất của mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh (5). Một số giả thuyết khác liên quan đến sự tác động trực tiếp vào quá trình biệt hóa của ống Wolfman dẫn đến ảnh hưởng đến sự hình thành cấu trúc của đường dẫn tinh trùng trong hệ thống sinh sản nam giới.
Một số nghiên cứu khác cũng ghi nhận về bất thường ở tinh trùng khi có đột biến ở gen CFTR như vô tinh không tắc nghẽn, tinh trùng ít, tinh trùng di động kém, tinh trùng bất thường hình dạng, do vậy protein CFTR cũng có thể ảnh hưởng đến chất lượng và hình thái của tinh trùng không chỉ đến khía cạnh con đường di chuyển của tinh trùng (6).
 

2. Tiếp cận bệnh nhân nam mắc xơ nang

1. Chỉ định cận lâm sàng

• Xét nghiệm di truyền

Bệnh xơ nang do hơn 900 đột biến khác nhau ở gen điều hòa xuyên màng xơ nang (CFTR), nằm ở 7q31(7). Khoảng 75–80% bệnh nhân mắc CBAVD mang đột biến ở ít nhất một alen CF. Những cá thể CBAVD có một đột biến đồng hợp tử gây bệnh nghiêm trọng và một đột biến gây bệnh nhẹ hoặc hai đột biến nhẹ, nhưng không bao giờ có hai đột biến nghiêm trọng. Tần suất alen IVS8-5T5T là 23,5% ở những bệnh nhân trong nhóm vô tinh do tắc nghẽn. Các dị hợp tử kép đối với alen 5T có biểu hiện kiểu hình thay đổi, từ vô sinh bình thường đến vô sinh nam hoặc CF không điển hình (8). Cũng có báo cáo rằng hầu hết các bệnh nhân CBAVD mang alen 5T biểu hiện ở dạng cis một đoạn lặp lại TG 12–13 liền kề và một alen V470 trong exon 10 (8), cho thấy các đa hình này ảnh hưởng đến khả năng thâm nhập của alen 5T.
Đột biến CFTR có tính đa hình cao và liên quan đến chủng tộc. F508Del gây bệnh phổ biến ở người da trắng, đột biến CFTR p.G970D có thể gây CBAVD ở nam giới Trung Quốc và liên quan đến suy giảm sinh tinh bằng cách ảnh hưởng đến sự tăng sinh của tế bào mầm (9).Về tính đa hình, chẳng hạn như các locus đa hình (TG)m và Tn ở intron 8 tại vị trí chấp nhận ghép nối của exon 9, có thể gây vô sinh ở nam giới. Đột biến CFTR được tìm thấy ở 26,5% trong các trường hợp vô tinh do tắc nghẽn (10).
Nguy cơ truyền alen CFTR đột biến cho thế hệ sau nên nếu người nam có mắc CF vẫn cần phải xét nghiệm di truyền các đột biến CFTR. Các xét nghiệm phát hiện đột biến CFTR hiện nay thường là khảo sát 22 đột biến thường gặp sau đó tách chiết từ DNA máu ngoại vi sau đó có thể được phân tích bằng các phương pháp khác nhau như realtime PCR để đánh giá các đột biến.

• Siêu âm đánh giá chức năng sinh sản

Như đã phân tích, những đặc điểm của bệnh lý xơ nang là tình trạng vô tinh do tắc nghẽn nên các đặc điểm sẽ tương tự các triệu chứng của vô tinh do tắc nghẽn như không có tinh trùng trong mẫu tinh dịch, các đặc điểm về tinh dịch cũng như dấu hiệu trên siêu âm. Bệnh lý xơ nang thường dẫn đến thiểu sản hoặc bất sản ống dẫn tinh 2 bên. Siêu âm không có giá trị chẩn đoán xơ nang nhưng siêu âm qua ngả trực tràng có thể sơ bộ đánh giá được những bất thường liên quan đến ống dẫn tinh, túi tinh. Độ đặc hiệu của siêu âm qua ngả trực tràng phát hiện vô tinh do tắc nghẽn có thể lên tới 87% (11).
Trên kết quả tinh dịch đồ phản ánh kết quả tương xứng với vô tinh do tắc nghẽn như thể tích tinh dịch thấp, pH toan hóa, hàm lượng fructose thấp (12). Ở những bệnh nhân nam mắc CF, CBAVD có thể được phát hiện thông qua thăm khám lâm sàng bằng việc kiểm tra 2 ống dẫn tinh trong thừng tinh. Nếu cần thiết, có thể tiến hành đánh giá vô sinh bổ sung như xét nghiệm nội tiết (testosterone, LH và FSH) hoặc có thể thực hiện phẫu thuật thám sát và chẩn đoán.

• Đánh giá nội tiết liên quan đến suy sinh dục:

Suy sinh dục nam là hội chứng lâm sàng do thiếu hụt testosterone hoặc chức năng sản xuất tinh trùng bất thường. Suy sinh dục có thể làm chậm sự phát triển tuổi dậy thì và cũng như làm chậm sự xuất hiện của các đặc điểm sinh dục thứ cấp ở thanh thiếu niên và ảnh hưởng đến giai đoạn trưởng thành, thường làm giảm khối lượng cơ và mật độ khoáng xương. Tỷ lệ nam giới mắc CF có suy sinh dục chiếm tỷ lệ khoảng từ 25-45%. Một nghiên cứu cắt ngang trên nam giới mắc CF (hầu hết ở độ tuổi giữa 20) ghi nhận 28% có mức testosterone thấp hơn so với nhóm đối chứng cùng độ tuổi (13). Trong nghiên cứu cũng chỉ ra sự tương quan giữa nồng độ testosterone thấp với sự giảm mật độ xương. Nhưng ở nghiên cứu khác của Thorax năm 2000, lại chỉ ra rằng không có sự liên quan giữa mật độ xương và nồng độ testosterone mặc dù nghiên cứu cũng cho thấy sự suy giảm nồng độ testosterone ở nhóm bệnh nhân CF.
Suy sinh dục ở CF thường là đa yếu tố. Nhiễm trùng tái phát, viêm mãn tính và sử dụng glucocorticoid thường xuyên ở CF có thể gây ra cả rối loạn điều hòa vùng dưới đồi-tuyến yên và suy sinh dục nguyên phát. Ngoài ra, CFTR được biểu hiện trong các tế bào vùng dưới đồi tiết GnRH, mào tinh, ống dẫn tinh, tế bào Sertoli và yếu tố do tinh trùng, việc thiếu CFTR trong các tế bào này có thể dẫn đến rối loạn chức năng thông qua nhiều cơ chế.
Các triệu chứng của suy giảm nồng độ testosterone ngoài việc ảnh hưởng đến sự phát triển của tuổi dậy thì cũng như các đặc tính sinh dục thứ phát, mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến giai đoạn trưởng thành ở các biểu hiện phổ biến và không đặc hiệu như giảm ham muốn tình dục, mệt mỏi và tâm trạng chán nản. Và một kết cục có thể dẫn tới của suy sinh dục đó là giảm sinh tinh, nhưng các biểu hiện nổi trội thường liên quan đến yếu tố vô tinh do tắc nghẽn như đã phân tích phía trên.

2. Điều trị

Tùy vào nhu cầu của bệnh nhân cũng như các triệu chứng liên quan như có suy sinh dục hay không mà có cách điều trị khác nhau

• Đối với trường hợp nam giới hiếm muộn:

Quá trình sinh tinh trùng vẫn diễn ra bình thường ở khoảng 90% nam giới mắc CBAVD, những bệnh nhân này khi mong con sẽ cần đến các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART). Đối với những trường hợp mắc CBAVD thì xử trí giống như những trường vô tinh do tắc nghẽn, thường chỉ định PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration) (MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration) ít được chỉ định hơn) để thu được tinh trùng và thực hiện ICSI Trong một số ít trường hợp bệnh nhân thất bại với PESA hoặc có thể có những yếu tố liên quan đến giảm sinh tinh có thể cân nhắc thám sát hoặc chỉ định TESE (testicular sperm extraction) thậm chí microTESE. Ở những bệnh nhân CF, sự kết hợp của MESA hoặc TESA với ICSI đã mang lại tỷ lệ mang thai là 30–35% (14). Ở nghiên cứu của Stuppia cho thấy tỷ lệ đột biến CFTR phổ biến nhất ở những bệnh nhân tham gia ART không tăng so với dân số nói chung và nguy cơ các cặp đôi sinh con mắc CF là rất thấp (15). Tuy nhiên đối với những trường hợp này cần phải được tư vấn di truyền cho cả 2 vợ chồng đồng thời làm các xét nghiệm sàng lọc CF đối với cả 2 vợ chồng, kết hợp với tư vấn về khả năng di truyền cho thế hệ sau.

• Đối với trường hợp nam giới có suy sinh dục nhưng không có nhu cầu điều trị hiếm muộn:

Phương pháp điều trị chính cho chứng suy sinh dục nam là liệu pháp thay thế testosterone (16). Các chế phẩm testosterone có nhiều dạng bào chế, bao gồm miếng dán và gel xuyên da, dạng xịt mũi, viên ngậm trong miệng, miếng cấy dưới da và thuốc tiêm, và thuốc tiêm bắp. Các miếng dán và gel bôi da, dạng xịt được sử dụng hàng ngày tuy nhiên có nhược điểm chính của chúng là khả năng kích ứng da, niêm mạc. Dạng cấy dưới da được thay sau mỗi 3 đến 6 tháng và có thể có các biến chứng tại chỗ liên quan như xơ hóa, chảy máu và nhiễm trùng. Một thử nghiệm đánh giá việc tiêm dưới da hàng tuần (các chế phẩm tác dụng trung gian của testosterone enanthate) đã được báo cáo và cho thấy nồng độ testosterone trong huyết thanh ổn định (17). Cuối cùng, có thể dùng đường tiêm bắp sau mỗi một đến ba tuần (các chế phẩm tác dụng kéo dài của testosterone enanthate hoặc testosterone cypionate) hoặc một lần sau mỗi 10–14 tuần (các chế phẩm tác dụng cực kéo dài của testosterone undecanoate). Mặc dù các chế phẩm tiêm bắp này có hiệu quả, ít tốn kém hơn và không cần dùng liều thường xuyên, bệnh nhân có thể có tác dụng phụ như thay đổi tâm trạng, năng lượng và cả ham muốn tình dục do nồng độ cao ngay sau mỗi lần tiêm và nồng độ thấp ngay trước lần tiêm tiếp theo. Và đồng thời theo dõi cả các tác dụng phụ lâu dài tiềm ẩn liên quan đến giảm sinh tinh, tăng hồng cầu, huyết khối tắc mạch tĩnh mạch, ngưng thở khi ngủ, phì đại tuyến tiền liệt lành tính, ung thư tuyến tiền liệt và các bất thường tim mạch, mặc dù dữ liệu còn chưa thực sự rõ ràng về nguy cơ tim mạch và nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.
 
3. Kết luận
Phần lớn nam giới mắc CF đều vô sinh vì vô tinh do tắc nghẽn thường bởi thiểu sản/ bất sản ống dẫn tinh, tuy nhiên chức năng tình dục hầu như bình thường và sự sinh tinh trùng cũng có khả năng bình thường. Vì vậy, việc điều trị hiếm muộn kết hợp các phương pháp thu tinh trùng và thực hiện ICSI mà vẫn đảm bảo được khả năng mang thai thành công. Tuy nhiên trước đó vẫn cần có bước các bác sĩ cần tư vấn kỹ về việc đánh giá khả năng sinh sản cũng như nguy cơ truyền cho thế hệ sau trước khi thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Suy sinh dục cũng là vấn đề cần lưu tâm trong nhóm bệnh nhân CF, bởi có thể ảnh hưởng xấu đến sức mạnh cơ bắp, mật độ xương cũng như chất lượng cuộc sống. Có nhiều phương pháp sử dụng testosterone thay thế, mặc dù mức độ lợi ích cũng như tác dụng phụ vẫn chưa được đánh giá hoàn toàn rõ ràng đối với nhóm bệnh nhân CF.
 
Tài liệu tham khảo

1. Ahmad A, Ahmed A, Patrizio P. Cystic fibrosis and fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013 Jun;25(3):167-72.
2. de Souza DAS, Faucz FR, Pereira-Ferrari L, Sotomaior VS, Raskin S. Congenital bilateral absence of the vas deferens as an atypical form of cystic fibrosis: reproductive implications and genetic counseling. Andrology. 2018 Jan;6(1):127-135.
3. Elkin S. Hypogonadism in adult males with cystic fibrosis. In: Burgess J, editor. Thorax; 2000.
4. Yu J, Chen Z, Ni Y, Li Z. CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2012 Jan;27(1):25-35.
5. Patrizio P, Zielenski J. Congenital absence of the vas deferens: a mild form of cystic fibrosis. Mol Med Today. 1996 Jan;2(1):24-31.
6. Yoon JC, Casella JL, Litvin M, Dobs AS. Male reproductive health in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019 Oct;18 Suppl 2:S105-S110.
7. Population variation of common cystic fibrosis mutations. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium. Hum Mutat. 1994;4(3):167-77.
8. Dörk T, Dworniczak B, Aulehla-Scholz C, Wieczorek D, Böhm I, Mayerova A, Seydewitz HH, Nieschlag E, Meschede D, Horst J, Pander HJ, Sperling H, Ratjen F, Passarge E, Schmidtke J, Stuhrmann M. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens. Hum Genet. 1997 Sep;100(3-4):365-77.
9.  Hou JW, Li XL, Wang L, Dai CL, Li N, Jiang XH, Tan YQ, Tian EP, Li QT, Xu WM. Loss-of-function CFTR p.G970D missense mutation might cause congenital bilateral absence of the vas deferens and be associated with impaired spermatogenesis. Asian J Androl. 2023 Jan-Feb;25(1):58-65.
10. L, Guglielmino A, Venti E, Chamayou S. Molecular analysis of mutations and polymorphisms in the CFTR gene in male infertility. Reprod Biomed Online. 2008 Jul;17(1):27-35.
11. Abdulwahed SR, Mohamed EE, Taha EA, Saleh MA, Abdelsalam YM, ElGanainy EO. Sensitivity and specificity of ultrasonography in predicting etiology of azoospermia. Urology. 2013 May;81(5):967-71.
12. Stuhrmann M, Dörk T. CFTR gene mutations and male infertility. Andrologia. 2000 Mar;32(2):71-83.
13. Leifke E, Friemert M, Heilmann M, Puvogel N, Smaczny C, von zur Muhlen A, Brabant G. Sex steroids and body composition in men with cystic fibrosis. Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):551-7.
14. McCallum TJ, Milunsky JM, Cunningham DL, Harris DH, Maher TA, Oates RD. Fertility in men with cystic fibrosis: an update on current surgical practices and outcomes. Chest. 2000 Oct;118(4):1059-62.
15. Stuppia L, Antonucci I, Binni F, Brandi A, Grifone N, Colosimo A, De Santo M, Gatta V, Gelli G, Guida V, Majore S, Calabrese G, Palka C, Ravani A, Rinaldi R, Tiboni GM, Ballone E, Venturoli A, Ferlini A, Torrente I, Grammatico P, Calzolari E, Dallapiccola B. Screening of mutations in the CFTR gene in 1195 couples entering assisted reproduction technique programs. Eur J Hum Genet. 2005 Aug;13(8):959-64.
16. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744.
17. Kaminetsky JC, McCullough A, Hwang K, Jaffe JS, Wang C, Swerdloff RS. A 52-Week Study of Dose Adjusted Subcutaneous Testosterone Enanthate in Oil Self-Administered via Disposable Auto-Injector. J Urol. 2019 Mar;201(3):587-594.

 

Từ khóa: Bệnh lý xơ nang và sức khỏe sinh sản nam giới