Lược dịch theo: Miravet-Valenciano J. et al. (2017) Endometrial receptivity in eutopic endometrium in patients with endometriosis: it is not affected, and let me show you why. Fertil Steril.108(1). p. 28-31.

            Lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý phụ thuộc estrogen, ảnh hưởng khoảng 10% phụ nữ (Meuleman et al., 2009). Là một bệnh lý gồm nhiều triệu chứng đa dạng và nhiều mức độ gồm: đau (từ nhẹ đến nặng, người có người không), rối loạn kinh nguyệt và các biến chứng trên hệ tiết niệu và tiêu hóa. Lạc nội mạc tử cung có liên quan đến hiếm muộn. Cơ chế tại sao bệnh gây ra hiếm muộn vẫn đang còn được tìm hiểu.

            Hiện nay, điều trị lạc nội mạc tử cung chủ yếu là điều trị triệu chứng chứ chưa có cách điều trị nguyên nhân bệnh. IVF ngày càng phát triển, đặc biệt là nhờ vào các nghiên cứu trong chu kỳ xin-cho noãn, đã cho chúng ta phần nào biết nhiều hơn về mối liên hệ giữa lạc nội mạc tử cung và hiếm muộn.

CÁC BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG CHO THẤY BỆNH LÝ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG KHÔNG ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NĂNG TIẾP NHẬN LÀM TỔ CỦA NỘI MẠC TỬ CUNG CHÍNH VỊ

            Lạc nội mạc tử cung có ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng của IVF hay không hiện nay vẫn còn được tranh luận. Theo nghiên cứu của Simon và cộng sự vào năm 1994, so sánh 96 chu kỳ IVF/96 bệnh nhân có lạc nội mạc tử cung với 96 chu kỳ IVF/78 bệnh nhân vô sinh do nguyên nhân tai vòi. Kết quả cho biết người bị lạc nội mạc tử cung thì tỷ lệ có thai/ mỗi chu kỳ điều trị giảm, tỷ lệ có thai/ mỗi lần chuyển phôi giảm và tỷ lệ làm tổ cũng giảm. Nhưng, khi tìm hiểu trên các bệnh nhân vô sinh có chỉ định xin noãn vì nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó có do bệnh lạc nội mạc tử cung thì thấy: kết cục IVF không khác nhau giữa các nhóm nguyên nhân. Đồng thời người ta cũng thấy tỷ lệ làm tổ giảm ở nhóm bệnh nhân được nhận noãn từ người cho bị lạc nội mạc tử cung. Kết quả từ các quan sát trên khiến cho các nhà nghiên cứu nghĩ rằng: có khả năng vô sinh ở các bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung là do bệnh gây ảnh hưởng xấu lên noãn, chứ không phải là trên khả năng tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung (Simon et al., 1994).

            Vào năm 1984, Jone đã thực hiện 600 chu kỳ IVF trên 319 bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung, trong đó có 20 chu kỳ điều trị mà lạc nội mạc tử cung được xem là nguyên nhân chính gây ra vô sinh. Kết quả cho thấy: các bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung sau khi điều trị bằng phẫu thuật hay dùng nội tiết, thì có kết cục IVF tốt tương đương với các nhóm nguyên nhân gây vô sinh khác. Kết quả này nhấn mạnh thực tế rằng: bệnh lạc nội mạc tử cung không ảnh hưởng đến bề mặt tinh trùng/ trứng hay đến cơ chế làm tổ (Jones et al., 1984).

            Có một nghiên cứu công bố vào 1988, so sánh kết cục IVF trên 136 bệnh nhân. Các bệnh nhân tham gia được chia thành 3 nhóm: nhóm 1 - có tiền sử bệnh lạc nội mạc tử cung nhưng có vùng chậu bình thường vào thời điểm lấy noãn, nhóm 2 - lạc nội mạc tử cung giai đoạn I-II và nhóm 3 - lạc nội mạc tử cung giai đoạn III - IV. Kết quả nghiên cứu: tỷ lệ thụ tinh nói chung, tỷ lệ có thai/ mỗi chu kỳ điều trị, tỷ lệ có thai/ mỗi chu kỳ chuyển phôi và tỷ lệ sẩy thai ở bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung thì tương đương với nhóm chứng là vô sinh do nguyên nhân tai vòi. Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặng có số noãn thu được ít hơn và chất lượng phôi cũng xấu hơn (Oehninger et al., 1988).

            Để loại trừ các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự làm tổ của phôi, ngoại trừ sự tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung, vào năm 2000 Diaz và cộng sự làm nghiên cứu trên 25 người lạc nội mạc tử cung độ III-IV- nhận noãn hiến tặng từ các phụ nữ khỏe mạnh và nhóm chứng là 33 phụ nữ bình thường. Mỗi một người cho noãn sẽ đem nửa số noãn của mình cho một người nhận bị lạc nội mạc tử cung mức độ nặng, nửa còn lại cho một phụ nữ vô sinh vì nguyên nhân khác. Tất cả những người nhận noãn này đều được chuẩn bị nội mạc tử cung bằng steroid và sinh thiết nội mạc tử cung ở pha hoàng thể. Các bệnh nhân trong các nhóm nghiên cứu không khác nhau về độ tuổi, số noãn có từ người cho, số lượng phôi chuyển. Kết quả: không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai, làm tổ và sẩy thai khi so sánh nhóm bị lạc nội mạc tử cung với nhóm chứng. Và từ đó, tác giả cho rằng, lạc nội mạc tử cung không gây ảnh hưởng cho việc làm tổ của phôi trong các chu kỳ chuẩn bị nội mạc tử cung bằng nội tiết thay thế. Nhưng nghiên cứu này thiếu độ mạnh do cỡ mẫu nhỏ (Diáz et al., 2000).

            Trước đó vào năm 1997, Sung và cộng sự thực hiện một nghiên cứu hồi cứu trên 239 bệnh nhân xin noãn. Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm có lạc nội mạc tử cung và nhóm không có. Nhóm có lạc nội mạc tử cung lại chia ra 2 nhóm: bệnh nhẹ và bệnh nặng. Kết quả có được như sau: không có sự khác nhau về tỷ lệ có thai (28% vs 29%), tỷ lệ làm tổ (12% vs 13%) khi phân tích giữa nhóm có lạc nội mạc tử cung và nhóm không có. Bên cạnh đó, tỷ lệ có thai và làm tổ không khác nhau ở nhóm bệnh nhẹ và bệnh nặng. Và tác giả cho là lạc nội mạc tử cung không gây bất lợi cho khả năng làm tổ (Sung et al., 1997).

            Năm 2007 Budak và cộng sự đánh giá khả năng có thai cộng dồn trên bệnh nhân xin noãn trong vòng 10 năm và tác giả kết luận: IVF - xin noãn cho tỷ lệ thành công trên các bệnh nhân vô sinh với các nguyên nhân phức tạp, trong đó có lạc nội mạc tử cung là tương tự nhau. Tác giả nghĩ rằng, chất lượng noãn và phôi vẫn là nhân tố chính quyết định sự thành công trong IVF, và đặt ra nghi ngờ rằng lạc nội mạc tử cung làm thay đổi môi trường tử cung nên ảnh hưởng khả năng làm tổ (Budak et al., 2007).

            Vào năm 2016 Senapati và cộng sự thực hiện nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu từ dữ liệu của SART (Society for Assisted Reproductive Technology) và kết quả có được là: lạc nội mạc tử cung sẽ làm giảm số lượng noãn nhưng tỷ lệ sinh sống thì không khác gì các nguyên nhân gây vô sinh khác. Từ số noãn thu được ít sẽ dẫn đến làm giảm tỷ lệ có thai cộng dồn trên bệnh nhân mắc bệnh, nhưng không ảnh hưởng đến tỷ lệ sinh sống trên mỗi chu kỳ IVF. Đáng lưu ý là nếu lạc nội mạc tử cung mà còn kèm theo các nguyên nhân gây vô sinh khác nữa thì tỷ lệ thành công trong IVF sẽ bị ảnh hưởng (Senapati et al., 2016).

CÁC BẰNG CHỨNG CƠ BẢN CHO RẰNG LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG KHÔNG ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NĂNG TIẾP NHẬN CỦA NỘI MẠC TỬ CUNG

            Có nhiều nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân lạc nội mạc tử cung cho biết, tỷ lệ làm tổ của bệnh nhân thấp, cả trong thụ tinh tự nhiên lẫn khi làm thụ tinh trong ống nghiệm (Arici et al., 1996; Barnhart et al., 2002; Jacobson et al., 2010). Việc suy giảm khả năng làm tổ được cho là có liên quan đến sự thay đổi biểu hiện gene trên nội mạc tử cung của người bệnh (May et al., 2011; Lessey et al., 1994; Daftary et al., 2002; Taylor et al., 1999; Wei et al., 2009; Revel et al., 2012). Các ghi nhận từ các nghiên cứu trên đã tạo tiền đề cho một loạt các nghiên cứu về các markers, được cho là có liên quan đến sự tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung như integrins, glycodelin A, osteopontin, thụ thể lysophosphatidic acid, hepatocyte growth factor, 17-β- hydroxysteroid dehydrogenase, leukemia inhibitory factor và Indian hedgehog. Thêm vào đó, người ta còn thấy được sự thay đổi hành trình của các nội tiết tố steroid ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung gồm: tăng điều hoà thụ thể của estrogen và tình trạng đề kháng progesterone do thiếu đồng phân β của thụ thể progesterone (Lessey et al., 1988; Wu et al., 2006).

            Mặc dù có nhiều nghiên cứu cho kết quả ủng hộ quan điểm trên, nhưng các cách tiếp cận đơn phân tử không đủ khả năng ứng dụng vào lâm sàng để giải thích cho sự tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung (Vilella et al., 2013). Làm tổ là một quá trình phức tạp và sự tiếp nhận của nội mạc tử cung bao gồm sự kết hợp của nhiều quá trình sinh lý phức tạp. Và nên khảo sát sự tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung bằng nhiều cách, thì kết quả cho ra mới chính xác nhất.

            Phân tích quá trình phiên mã các protein có tại nội mạc tử cung giúp chúng ta hiểu hơn về các phản ứng của nội mạc tử cung và các biểu hiện bệnh của nó trên người lạc nội mạc tử cung. Với định hướng đó, các nhà nghiên cứu dùng kỹ thuật microarray để phát hiện sự biểu hiện gen khác biệt tại nội mạc tử cung chính vị của người bệnh so với người không bệnh (Absenger et al., 2004; Sherwin et al., 2008; Burney et al., 2007; Kao et al., 2003). Tuy nhiên, hiện chưa có một test nào được chứng minh là có thể áp dụng lâm sàng để phát hiện nội mạc tử cung nào là tốt nhất cho khả năng sinh sản.

            Hiện nay có một xét nghiệm được cho là có thể phát hiện cửa sổ làm tổ của phôi gọi là test phân tích sự tiếp nhận của nội mạc tử cung (ERA: endometrial receptivity analysis). Test này có thể khảo sát biểu hiện của 238 gene, được cho là có liên quan đến sự tiếp nhận làm tổ, có khả năng giúp tìm ra các cá thể đặc biệt mà đòi hỏi thời gian dùng progesterone dài hơn hoặc ngắn hơn so với người bình thường cho cửa sổ làm tổ xuất hiện. Test này là đại diện đầu tiên của ứng dụng khái niệm “cá thể hoá” yếu tố nội mạc tử cung, cho phép xác định sự đồng bộ giữa nội mạc tử cung và phôi nang, tiền đề cho sự làm tổ diễn ra. ERA sau khi áp dụng lâm sàng đã giúp hàng nghìn bệnh nhân thất bại làm tổ nhiều lần có thai. Ngoài ra, tính chính xác và nhất quán của ERA tốt hơn so với sinh thiết nội mạc tử cung, và kết quả của nó có thể hoàn toàn sử dụng lại được trong 29 - 40 tháng sau test lần đầu tiên (Diáz-Gimeno et al., 2011).

            ERA được sử dụng để đánh giá xem liệu người bị lạc nội mạc tử cung có tỷ lệ nội mạc tử cung “không tiếp nhận làm tổ” có cao hơn khi so sánh với người không bệnh hay không. Nghiên cứu này gồm 17 bệnh nhân có mức độ bệnh lạc nội mạc tử cung khác nhau (I-IV) theo ASRM (Canis et al., 1996) và 5 phụ nữ khỏe mạnh. Sinh thiết nội mạc tử cung được thực hiện vào ngày 18-20 của chu kỳ tự nhiên, kết quả đọc theo tiêu chuẩn của Noyes (Noyes., 1950), và các mẫu sinh thiết cũng được thực hiện test ERA, được chẩn đoán là “tiếp nhận làm tổ” hoặc “không tiếp nhận làm tổ”. Kết quả cho biết: các ca không tiếp nhận thì toàn bộ mẫu lấy vào ngày 18 chu kỳ, các ca tiếp nhận thì toàn mẫu nhận vào ngày 19 -20 chu kỳ và không có liên quan gì đến độ nặng của lạc nội mạc tử cung. Trước đó, người ta nghĩ rằng vì tình trạng kháng progesterone có trên người bị lạc nội mạc tử cung, nên có thể phải kéo dài thời gian tiếp xúc với progesterone thì giai đoạn tiếp nhận làm tổ mới xuất hiện, nhưng thực tế trên 9 ca bệnh ở mức độ khác nhau đều có ngày tiếp nhận làm tổ tương tự với giai đoạn tiếp nhận làm tổ của các phụ nữ bình thường theo chuẩn của Noyes.

            Tiếp tục tìm hiểu sâu hơn về các biểu hiện gene trên nội mạc tử cung, so sánh sự biểu hiện gene trên nội mạc tử cung của người bệnh ở 4 giai đoạn lạc nội mạc tử cung và nhóm chứng, người ta thấy rằng cả 238 gen hiện diện trong ERA array đều biểu hiện như nhau giữa các nhóm bệnh nhân trên. So sánh giữa các mẫu được lấy vào các ngày khác nhau trong chu kỳ cho thấy có 13 gene là có biểu hiện khác biệt: ARG2, CLDN4, HRASLS3, MAOA, EFNA1, RPRM, DEFB1, S100P, KRT7, BCL6, RARRES3, GDF15 và GABARAPL1. Trong đó có 3 gene (ARG2, CLDN4 và S100P) trước đây được cho là có mối liên quan đến lạc nội mạc tử cung và sự tiếp nhận làm tổ (Hapangama et al., 2012; Mateusz et al., 2013, Pan et al., 2008; Zhang et al., 2012), nhưng chưa biết được cơ chế vì sao chúng lại có biểu hiện như vậy. Khi phân tích vào bản chất của các gene này, người ta cho rằng nếu các gene này có ảnh hưởng đến sự tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung thì chỉ ảnh hưởng nhỏ thôi và sự tiếp nhận làm tổ là một quá trình phức tạp với sự tác động của nhiều yếu tố với nhau, mà ERA chỉ phân tích có 238 gene mà thôi.

KẾT LUẬN

            Dữ liệu lâm sàng trong IVF, trong chu kỳ xin - cho noãn và dựa trên các dữ liệu phân tích tín hiệu trên gene nội mạc tử cung cho biết: dường như sự tiếp nhận của nội mạc tử cung không khác nhau trên người có hay không có lạc nội mạc tử cung, kể cả ở các mức độ bệnh khác nhau. Các nghiên cứu lâm sàng cung cấp các thông tin có giá trị giúp chúng ta hiểu thêm về quá trình bệnh, nhưng dễ bị sai lầm trong lúc chọn mẫu. Các công cụ phân tích các tín hiệu phân tử rất quan trọng, có thể xác định được sự chính xác của các thông tin từ lâm sàng trước đó. Ví dụ, kết quả của ERA xác định rằng các tín hiệu của các gene có vai trò trong tiếp nhận làm tổ ở nội mạc tử cung, trong khoảng thời gian cửa sổ làm tổ, là giống nhau ở các bệnh nhân vô sinh có hay không có lạc nội mạc tử cung và độ nặng của lạc nội mạc tử cung không ảnh hưởng gì đến sự tiếp nhận của nội mạc tử cung. Thêm vào đó, có nhiều báo cáo cho biết khi thực hiện IVF trên các bệnh nhân có lạc nội mạc tử cung, thì vấn đề là ở chất lượng noãn và phôi bị ảnh hưởng gây các kết cục IVF xấu, chứ không phải là do yếu tố nội mạc tử cung.

            Có rất nhiều yếu tố có liên quan đến sự tiếp nhận làm tổ mà chúng ta chưa biết rõ, như là các khảo sát về bất thường thượng di truyền (epigenetic) và các phân tích về các protein bệnh lý. Người ta cho rằng cần tìm hiểu thêm các khảo sát trên, để giúp chúng ta hiểu biết nhiều hơn về bệnh lý bí ẩn này. ERA vẫn cần nhiều bằng chứng hơn để chứng minh hiệu quả và cần phát triển thêm nhiều các phương pháp khảo sát mới nhằm đưa ra kết luận cuối cùng cho vấn đề này.

Từ khóa: Bệnh lý lạc nội mạc tử cung không ảnh hưởng đến khả năng tiếp nhận làm tổ của nội mạc tử cung