BS Nguyễn Thị Ngọc Nhân

Immune Etiology of Recurrent Pregnancy Loss and Its Diagnosis

Kenneth D. Beaman, Evangelos Ntrivalas, Timothy M. Mallers, Mukesh K. Jaiswal1, Joanne Kwak-Kim,

Alice Gilman-Sachs

Beaman KD, Ntrivalas E, Mallers TM, Jaiswal

MK, Kwak-Kim J, Gilman-Sachs A.

Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis. Am J Reprod Immunol 2012; 67:

319–325 doi:10.1111/j.1600-0897.2012.01118.x

TỔNG QUÁT

Sẩy thai liên tiếp do nguồn gốc miễn dịch (STLT-MD) thường được định nghĩa là sẩy thai từ 2 lần liên tiếp trở lên trước 20-28 tuần tuổi thai với cùng một người chồng, sau khi đã loại trừ các nguyên nhân nội tiết, gen, hoặc vi sinh. STLT-MD có thể là nguyên phát, tức trên một thai phụ chưa từng sinh con sống trước đây, hoặc thứ phát, với thai phụ đã từng sinh con sống ít nhất 1 lần. Một yếu tố khác để xác định STLT-MD là xác suất sẩy thai tăng lên theo thời gian và theo số lần sẩy thai. Thông thường, tỉ lệ này là 5% ở những cặp vợ chồng STLT-MD và tăng đến 40% ở những cặp vợ chồng bị sẩy thai nhiều lần.

Thuật ngữ STLT-MD được dùng ở đây để phân biệt với sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân (STLT-KRNN), được định nghĩa là sẩy thai liên tiếp từ 2-3 lần không tìm được nguyên nhân trước 16-20 tuần tuổi thai. Sự phân biệt này rất quan trọng. Các công trình nghiên cứu như của Fukui và cs. đã chỉ ra rằng hướng điều trị miễn dịch không có ích lợi gì trong việc tìm kiếm nguyên nhân STLT. Để việc điều trị về miễn dịch được hiệu quả, trước nhất phải xác định được loại bất thường miễn dịch. Các nghiên cứu của Kwak Kim, Winger, Gleicher và các nhà nghiên cứu khác đã chỉ ra rõ rằng khi đã xác định được STLT-MD, việc điều trị bằng phương pháp miễn dịch sẽ rất thành công.

NGUYÊN NHÂN

MIỄN DỊCH THÍCH NGHI

Sẩy thai liên tiếp do nguồn gốc miễn dịch có rất nhiều nguyên nhân khác nhau. Một giả thuyết trước đây là do đáp ứng sau làm tổ của phôi không tương thích gây nên phản ứng thải ghép.

Hiện tượng này do các kháng thể đồng loài trong người mẹ đi qua nhau thai. Người ta nhận thấy những phụ nữ sinh con nhiều lần có kháng thể đồng loài kháng kháng nguyên HLA của người cha chứa trong phôi. Vai trò của những kháng thể này trong thai kì sinh sống hoặc thai kì bị sẩy vẫn còn đang tranh cãi, nhưng điều đáng chú ý ở đây là những phụ nữ này đã từng sinh con sống nhiều lần trước khi bị STLT.

Tuy nhiên, nhiều bằng chứng cho thấy miễn dịch thích nghi không liên quan đến STLT-MD. Các nghiên cứu khác gần đây cho thấy rằng kháng nguyên HLA không tồn tại trong máu từ mẹ sang con cho đến giai đoạn sau của thai kì, có lẽ không trước tam cá nguyệt thứ hai. Vì vậy, trong 16 tuần đầu thai kì, dường như không có mối liên quan nào về các kháng nguyên thải ghép như HLA đến việc tiếp nhận hoặc thải bỏ phôi do giai đoạn này chưa có kháng nguyên HLA-A, B, C hoặc D.

CÁC KHÁNG THỂ MỚI PHÁT HIỆN GẦN ĐÂY TRONG STLT-MD

Không phải tất cả các trường hợp STLT-MD đều là chẩn đoán loại trừ. Trong một vài trường hợp, nguyên nhân có thể gặp là kháng thể kháng phospholipid. Những kháng thể này cũng được thấy ở những bệnh nhân bị lupus ban đỏ nặng hoặc viêm đa khớp dạng thấp.

Hướng khảo sát này dễ dàng thực hiện ở các bệnh nhân STLT-MD. Bên cạnh đó, lupus ban đỏ thể hoạt động hoặc bệnh lý thấp khớp có thể là một nguyên nhân gây sẩy thai. Trong trường hợp đó, ta có thể theo dõi và điều trị bệnh lý này cho bệnh nhân. Nói cách khác, có lẽ những kháng thể này đóng một vai trò nào đó ở những bệnh nhân sẩy thai nhiều lần nhưng dường như nó biểu hiện một đáp ứng miễn dịch tế bào khác không liên quan đến thai kì.

Hội chứng tăng kháng thể kháng phospholipid có thể gây STLT bằng cách trực tiếp hoặc gián tiếp. Các nhà nghiên cứu nhận thấy trên nhau thai và phôi ở những trường hợp này có sự tạo những cục máu đông và hiện tượng tạo mạch máu yếu. Người ta cũng nhận thấy ở một số thai phụ STLT-MD có test khảo sát kháng thể kháng phospholipid dương tính có thể điều trị tốt với heparin trọng lượng phân tử thấp.

Tóm lại, về mặt phân tích đột biến gen các yếu tố đông máu di truyền, STLT-MD là một bệnh lý đa yếu tố. Và trong trường hợp này, các tế bào bị phá hủy có lẽ do một số yếu tố khác chứ không phải do kháng thể kháng phospholipid, nhưng kết cục cuối cùng là tạo những cục máu đông trên nhau thai do đó giảm máu nuôi, giảm dinh dưỡng cho phôi. Từ đó làm phôi bị chết và sẩy thai.

CÁC KHẢO SÁT CẬN LÂM SÀNG VỀ MIỄN DỊCH TẾ BÀO HIỆN NAY

Mục đích của nghiên cứu này là tìm hiểu những khác biệt giữa thai kì sinh sống và thai kì bị STLT-MD. Một trong những khác biệt đó là số lượng tế bào NK cũng như hoạt động chức năng của chúng và biểu hiện cytokine của các tế bào TH1:TH2 trong tuần đầu thai kì. Trong thời gian này, để phôi làm tổ, phản ứng viêm phải được giảm bớt đi và chuyển từ đáp ứng loại TH1 đến đáp ứng loại TH2.

Các tế bào NK là các đoàn hệ lympho chủ yếu trong nhau thai. Những thay đổi tế bào miễn dịch này có thể thấy được không chỉ ở những tế bào nhau thai mà cả ở những tế bào tuần hoàn máu. Trước đây, người ta nhận thấy rằng với những thai kì sinh sống, số lượng và hoạt động của các tế bào NK giảm dần. Tuy nhiên, ở những phụ nữ bị STLT-MD, số tế bào NK cũng như chức năng của chúng qua thử nghiệm độc chất học tăng lên.

Trước đây người ta cho rằng các tế bào NK trong nhau thai có thể tiết ra độc chất hủy diệt mô xung quanh. Nhưng hiện nay, người ta biết rằng những tế bào này tiết ra các cytokine và các phân tử khác hỗ trợ cho nhau bám và đưa đến kết cục thành công trong thai kì. Số lượng và chức năng của chúng được phản ánh qua số lượng trong máu qua suốt thời gian mang thai. Những tế bào NK này có thể đo chính xác, nhất là với phương pháp thử nghiệm độc tính tế bào.

CÁC TEST KHẢO SÁT STLT-MD TRONG TƯƠNG LAI

Các dữ liệu hiện nay ủng hộ giả thuyết rằng cơ chế bệnh sinh của STLT-MD xảy ra trước đáp ứng miễn dịch thích nghi và liên quan đến đáp ứng miễn dịch ban đầu. Trong thai kì, các tế bào NK, một phần trong hệ thống đáp ứng miễn dịch ban đầu, là tế bào lympho tồn tại nhiều nhất trong nhau thai đang phát triển. Một loại tế bào đơn nhân khác cũng hiện diện nhiều trong nhau thai và cũng tham gia đáp ứng miễn dịch ban đầu là đại thực bào. Cả 2 loại tế bào này nhận diện những kháng nguyên sinh dưỡng không đồng loài và sản xuất những cytokine đặc biệt trong thai kì.

Có nhiều xét nghiệm trong chẩn đoán tiền thai kì ở bệnh nhân STLT-MD. Đầu tiên là thử nghiệm tế bào của nhóm HLA-C thuộc các thụ thể điều hòa tế bào NK (kết hợp giữa KIR-HLA-C) (KIR= Killer cell immunoglobulin-like receptors).

KIR và thai kì

Trong suốt thai kì, các tế bào lympho nguồn gốc từ mẹ chủ yếu trong tử cung là các tế bào NK. Những tế bào NK này gặp những nguyên bào phôi đang biểu hiện allen HLA – G và HLA- C (từ cả mẹ và cha). Các thụ thế KIR được biểu hiện trên các tế bào NK từ mẹ phản ứng với các ligand HLA-C trong các nguyên bào phôi và phản ứng này làm ngăn chặn độc tính tế bào NK đối với tế bào phôi thai.

Các thụ thể KIR là những phân tử chủ yếu trong tế bào NK và giúp điều hòa chức năng các tế bào này. Ở bất kì tế bào NK nào, sự cân bằng tín hiệu giữa các thụ thể ức chế và thụ thể hoạt hóa cũng quyết định kết cục cuối cùng. Thông thường, các tín hiệu ức chế chiếm phần trội hơn, nhờ đó tế bào NK không tự hủy diệt các tế bào của cơ thể. Khi các thụ thể KIR hoạt hóa và ức chế đều gắn kết với ligand tương ứng, các tín hiệu ức chế nổi trội và tế bào NK không hủy diệt tế bào đích.

Nhưng khi phản ứng ức chế của tế bào NK tăng lên sẽ làm cho nguyên bào phôi xâm lấn không đầy đủ vào các động mạch xoắn. Ở những phụ nữ bị STLT, người ta nhận thấy kiểu gen và kiểu hình thụ thể KIR từ mẹ kết hợp rất chặt chẽ với kiểu gen HLA-C từ cha.

Trong khi đó, nhiều nghiên cứu cho thấy những phụ nữ có phôi làm tổ thất bại, các tế bào NK ít biểu hiện ức chế các thụ thể KIRs hơn so với nhóm chứng (nhóm bình thường). Sự điều hòa đi xuống của những thụ thể ức chế này làm các tế bào NK mất khả năng nhận ra ligand HLA-C tương ứng và kết quả là độc tính tế bào NK với các tế bào nguyên bào phôi tăng lên.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy sự quan trọng của kiểu gen thụ thể KIR từ mẹ, cùng với kiểu gen HLA-C của cả mẹ và cha. Mối liên quan của kiển gen KIR từ mẹ với kiểu gen HLA-C của cha có thể dùng để tiên đoán về sự sẩy thai do nguyên nhân miễn dịch đồng loài.

KẾT LUẬN

Trong 2 thập kỉ qua, các bác sĩ đã sử dụng các thử nghiệm lâm sàng và các chất đánh dấu sinh học để xác định chẩn đoán và phương pháp điều trị STLT-MD. Các thử nghiệm có thể kể đến là kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng phospholipid và thử nghiệm gen liên quan bệnh lý tăng đông. Hiện nay, các thử nghiệm về thụ thể KIR và ligand HLA-C, đếm tế bào NK, thử nghiệm độc tính tế bào NK và tỉ lệ cytokine TH1:TH2 cũng đã được chú ý.

Các thử nghiêm này có thể thực hiện trong quá trình khám thai, đặc biệt những phụ nữ bị STLT. Khi tuổi và số lần sẩy thai tăng lên, cần dùng các thử nghiệm cận lâm sàng khác ngoài ANA và kháng thể kháng phospholipid. Khi hiểu ý nghĩa và giá trị của các thử nghiệm miễn dịch và gen này cũng như điều trị bệnh nhân bằng những liệu pháp thích hợp từ những kết quả đó, tỉ lệ điều trị thành công ở những phụ nữ bị STLT hoặc những phụ nữ bị vô sinh sẽ tăng lên.