Nguyễn Đình Tảo, Quản Hoàng Lâm, Trịnh Thế Sơn và cộng sự

Bệnh nhân không có tinh trùng trong tinh dịch (azoospermia) chiếm khoảng 10-15% bệnh nhân vô sinh nam. Thông thường người ta chia azoospermia chia làm 2 loại là azoospermia do tắc và không do tắc. Trong đó có khoảng 40% bệnh nhân azoospermia không do tắc ^[2].

CÁC NGUYÊN NHÂN AZOOSPERMIA

Azoospermia không do tắc

Đây là nhóm nguyên nhân chiếm chủ yếu trong vô sinh nam ^[9].

• Azoospermia do các bệnh của vùng dưới đồi - tuyến yên: nguyên nhân là do rối loạn sự giải phóng các hormone GnRH hay gonadotrophin, từ đó dẫn đến tình trạng vô sinh.
• Azoospermia do bất thường di truyền:

º    Bất thường số lượng nhiễm sắc thể: hội chứng Klinefelter; hội chứng nam XX; hội chứng Noonan; hội chứng Down.

º Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể:

♦     Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể giới tính Y:

♦ Khi toàn bộ nhánh ngắn của NST Y hay phần xa của nhánh này bị mất thì cơ thể mất gen SRY, từ đó dẫn đến sự phát triển của tuyến sinh dục thời kỳ phôi thai bất thường.

♦ 7% các trường hợp azoospermia hoặc thiểu năng tinh trùng nặng có mất đoạn nhỏ trên nhiễm sắc thể Y. Hầu hết đoạn nhỏ này xảy ra trên nhánh dài của Y (Y_q11) có tên là AZF (azoospermic factor), nơi chứa gen chi phối sự sinh tinh bình thường ^[7].

♦ Ngoài ra còn có các nguyên nhân khác: nhiễm sắc thể Y có 2 tâm động; chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể Y và nhiễm sắc thể thường.

♦ Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể giới tính X: bao gồm hội chứng Kallmann; chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể X và nhiễm sắc thể thường.

♦ Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể thường: có thể làm ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới, chiếm tỉ lệ 1-2% các vô sinh nam.

• Tật tinh hoàn ẩn
• Cấu trúc và chức năng các thụ cảm thể biến đổi: do các receptor của androgen và FSH bất thường.
• Nhiễm trùng: các bệnh viêm tinh hoàn do virut, đặc biệt là bệnh quai bị đã được biết từ lâu là một nguyên nhân gây vô sinh nam. Ngoài ra, một số tác nhân gây viêm khác có thể gây viêm tinh hoàn và làm tắc mào tinh như lao, hủi, các bệnh lây truyền qua đường tình dục như lậu, chlamydia.
• Phóng xạ: có tác động rất lớn đến quá trình sinh tinh.
• Các thuốc: như các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid) và đặc biệt là các thuốc điều trị ung thư đều ức chế mạnh quá trình sinh tinh.
• Các hóa chất: Nhiễm độc một số kim loại nặng như chì, thuỷ ngân, Cd, muối lithium có thể gây giảm sinh tinh và gây azoospermia ^[1].

Azoospermia do tắc

Quá trình tắc có thể xảy ra tại nhiều vị trí khác nhau và với nhiều mức độ, có thể do bẩm sinh, có thể do mắc phải. Nếu tắc hoàn toàn 2 bên sẽ dẫn đến azoospermia, nếu tắc không  hoàn toàn hay chỉ tắc ở một bên có thể dẫn đến oligozoospermia ^[10].

• Tắc bên trong tinh hoàn: là nguyên nhân ít gặp, tỉ lệ gặp khoảng 2% trong số các bệnh nhân vô sinh do tắc ^[8]. Các nguyên nhân bao gồm: các ống sinh tinh xoắn quá mức; tắc lưới tinh; tắc do không kết nối giữa lưới tinh và các ống xuất trong thời kỳ phôi thai hay sau chấn thương.
• ŸTắc mào tinh: đây là vị trí tắc thường xảy ra khoảng hơn 50% các bệnh nhân azoospermia do tắc ^[8]. Các nguyên nhân bao gồm viêm nhiễm do vi khuẩn (lậu, lao, Escherichia coli, Pseudomonas, streptococci, Salmonella...); viêm nhiễm do virus (Smallpox, cytomegalovirus); chấn thương.

º Bẩm sinh không có một phần mào tinh hay không nối giữa mào tinh và ống dẫn tinh.

º Các nguyên nhân khác ảnh hưởng đến sự thông thương của mào tinh: xơ hóa mào tinh; bệnh Fabry (do dư thừa và tích lũy triglycosylceramide và diglycosylceramide); Polyarteritis nodosa (bệnh viêm đa động mạch này dẫn đến tổn thương mào tinh); hội chứng Young; nang mào tinh; loạn dưỡng.

• Tắc ống dẫn tinh: đây là nhóm nguyên nhân chiếm tỉ lệ ít hơn nhóm tắc mào tinh.

º Không có ống dẫn tinh bẩm sinh 2 bên (congenital bilateral absence of the vas deferens-CBAVD) chiếm 1% trong các bệnh nhân vô sinh nam ^[123]. Đây là một bệnh di truyền do gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường, tần xuất của bệnh là 1/1600 ở vùng Bắc Âu. Gen xơ hóa nang (gen CFTR) nằm trên nhiễm sắc thể số 7.

º Các nguyên nhân khác bao gồm: viêm nhiễm ống dẫn tinh; tổn thương sau phẫu thuật (sau phẫu thuật thóat vị bẹn); sau chấn thương; sau triệt sản.

• Tắc ống phóng tinh: chiếm khoảng 2% các trường hợp bệnh nhân vô sinh do tắc ^[8]. Các nguyên nhân gồm có: tắc ống phóng tinh bẩm sinh (do sự tồn tại các nang ống Muller); do mắc phải (xuất hiện sau viêm như viêm tuyến tiền liệt hoặc sau phẫu thuật về niệu đạo, tuyến tiền liệt, sau bệnh lậu).
• Tắc chức năng như tổn thương thần kinh do nạo hạch sau phúc mạc trong điều trị ung thư tinh hoàn gây ra.

ĐIỀU TRỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ SINH SẢN CHO CÁC BỆNH NHÂN AZOOSPERMIA

• Điều trị nội khoa: các bệnh nhân vô sinh do suy tuyến yên thì có thể điều trị bằng gonadotrophin; bệnh nhân tăng tiết prolactin có thể điều trị bằng các chất dopamine agonist như cabergoline
• Điều trị phẫu thuật: cho các  bệnh  nhân azoospermia do tắc đường dẫn tinh sau triệt sản, tắc ống mào tinh, tắc ống phóng.
• Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản:

º Bơm tinh trùng vào buồng tử cung bằng tinh trùng người cho (Artificial Insemination by Donor - AID)

º Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilisation-IVF-ICSI): Lúc đầu ICSI chỉ được sử dụng cho các trường hợp thiểu năng tinh trùng nặng. Ngày nay ICSI có thể áp dụng rộng rãi cho tất cả trường hợp vô sinh do nam khi có thể thu tinh trùng từ mào tinh hay từ tinh hoàn và đã đạt được một số thành công đáng kể ^[30].

Ÿ           Các kỹ thuật lấy và phân lập tinh trùng ở các bệnh nhân không có tinh trùng trong tinh dịch:

♦ Lấy tinh trùng từ mào tinh bằng chọc hút qua da (Percutaneous epididymal sperm aspiration-PESA): PESA là phương pháp thu tinh trùng mà không cần phẫu thuật mở màng tinh hoàn và bộc lộ mào tinh. So với MESA, phương pháp này lấy được ít tinh trùng hơn nhưng là phương pháp ít xâm lấn, có thể thực hiện được nhiều lần, đơn giản hơn và tinh trùng thu được thường ít lẫn máu ^[16]. Do đó, nhiều tác giả khuyến cáo PESA là phương pháp nên lựa chọn đầu tiên ở những trường hợp không có tinh trùng do tắc nghẽn. Silber (1990) đã thành công với 1 em bé ra đời bằng thụ tinh trong ống nghiệm với tinh trùng thu được từ mào tinh ^[13].

♦ Lấy tinh trùng từ mào tinh bằng vi phẫu thuật (Microsurgical epididymal sperm aspiration-MESA): MESA là phương pháp thu tinh trùng qua vi phẫu thuật mào tinh. Tinh trùng thường thu được nhiều và có thể trữ lạnh ^[16]. Tuy nhiên phương pháp này cũng có một số khuyết điểm như tính xâm lấn cao, dịch thu được lẫn nhiều hồng cầu và tình trạng dày dính nhiều sẽ gây khó khăn cho những trường hợp phải phẫu thuật lần sau.

♦ Lấy tinh trùng từ tinh hoàn bằng chọc hút tinh hoàn (Testicular sprem aspiration-TESA hay Fine needle aspiration-FNA): Thường phải hút nhiều mẫu mô ở nhiều vị trí khác nhau. Nếu quá trình sinh tinh bị suy giảm, khả năng lấy được tinh trùng khoảng 50% ^[16]. Kỹ thuật này có thể thực hiện cho cả 2 trường hợp không có tinh trùng do tắc hoặc không do tắc.

♦ Lấy tinh trùng từ tinh hoàn bằng phẫu thuật xẻ tinh hoàn (Testicular sperm extraction-TESE): Tương tự sinh thiết tinh hoàn, các mẫu thu được sẽ được tách nhỏ hoặc sử dụng một số loại men để tăng khả năng thu được tinh trùng từ các ống sinh tinh. Tỉ lệ thu được tinh trùng cao hơn so với TESA ^[16]. Kỹ thuật này có thể thực hiện cho cả 2 trường hợp không có tinh trùng do tắc hoặc không do tắc. Tuy nhiên, với trường hợp không có tinh trùng không do tắc nghẽn, khả năng lấy được tinh trùng thấp hơn.

♦ Lấy tinh trùng từ tinh hoàn bằng phương pháp Micro-TESE (micro-testicular extracted sperm): Phương pháp thu tinh trùng bằng phẫu thuật xẻ tinh hoàn dưới kính vi phẫu và mẫu mô được lấy ở những vị trí có sự sinh tinh tốt. Phương pháp được áp dụng cho các bệnh nhân azoospermia không do tắc. Hiệu quả thu tinh trùng của phương pháp đã được nhiều tác giả ghi nhận, ngay cả hiệu quả đối với các bệnh nhân Klinefelter ^[5].

• ŸTrữ lạnh tinh trùng thu được từ tinh hoàn hay mào tinh: Ngày nay, sử dụng tinh trùng thu được từ mào tinh hay tinh hoàn để làm phương pháp ICSI đã trở nên phổ biến. Nhiều tác giả đã trữ lạnh các tinh trùng này khi làm MESA hay PESA nhằm chẩn đoán. Công việc này có 2 lợi ích, đó là giảm chi phí và đặc biệt không phải cần làm phẫu thuật lần 2 khi làm ICSI.
• ŸNuôi cấy các tế bào dòng tinh (In Vitro culture of spermatogenic cell):

♦ Nuôi cấy tinh trùng sau khi làm PESA, MESA, TESA và TESE: Khi thu được tinh trùng hoặc tinh tử: cho vào nuôi cấy cùng với FSH trước khi làm ICSI 24 giờ sẽ làm tăng tỉ lệ di động, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ có thai ^[24].

Liu (1997) cho rằng tinh trùng thu được ở bệnh nhân azoospermia do tắc tăng trưởng về cả hình thái và di động sau nuôi cấy, đỉnh cao là sau 72h ^[11]. Balaban (1999)

Đối với bệnh nhân muturation arrest, bệnh nhân không có tinh trùng trong tinh dịch không do tắc. Nuôi cấy các tế bào dòng tinh là phương pháp điều trị trong tương lai đầy hứa hẹn. Mục tiêu của các nghiên cứu này là tạo ta một môi trường thuận lợi để các tế bào dòng tinh có thể phát triển thành tinh trùng. Hiện nay một số tác giả đã đạt được một số thành công bước đầu như Tesarik, J. (2002); Tanaka A. (2003); Zhang D.Y. (2008); Stukenborg J.B. (2009) ^{[14,15,17,18]}.

• Cấy ghép các tế bào dòng tinh (Xenografting of testicular cells): đây là một phương pháp rất hứa hẹn cho các bệnh nhân azoospermia và đặc biệt đối với các bệnh nhân nam giới ung thư trước dậy thì. Phương pháp bao gồm các bước: thu mẫu mô tinh hoàn, phân lập các tế bào gốc sinh tinh, nuôi cấy, trữ lạnh và cuối cùng là cấy ghép trở lại ^[6].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alexander B.H., Checkoway H. (1996), “Semen quality of men employed at a lead smelter”, Occupational Environment Medicine, 53, pp. 411-416.

2. ASRM (2008), “The management of infertility due to obstructive azoospermia”, Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society for Male Reproduction and Urology, Fertil Steril, 90(5 Suppl), pp. 121-4.

3. Balaban B. at el (1999), “In vitro culture of spermatozoa induces motility and increase implantation and pregnancy rates after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection”, Hum Reprod, 14, pp. 2808-2811.

4. Bladou F., Grillo J.M., Rossi D., Noizet A., Gamerre M., Erny R., Luciani J.M. and Serment G. (1991), “Epididymal sperm aspiration in conjunction with in-vitro fertilization and embryo transfer in cases of obstructive azoospermia”, Human Reproduction, 6(9), pp. 1284-1287.

5. De Sanctis V., Ciccone S. (2010), “Fertility preservation in adolescents with Klinefelter's syndrome.”, Pediatr Endocrinol Rev, Suppl 1, pp. 178-81.

6. Gassei K., Schlatt S., Ehmcke J. (2006), “De novo morphogenesis of seminiferous tubules from dissociated immature rat testicular cells in xenografts.”, J Androl,27(4), pp 611-8.

7. Hendry W.F., Parslow J.M., Stedronska J. (1983), “Exploratory scrototomy in 168 azoospermic males”, British Journal of Urology, 55, pp. 785-791.

8. Jequier A.M. (1986), “Obstructive azoospermia: a study of 102 patients”, Clinical Reproduction and Fertility, 3, pp. 21-36.

9. Jequier A.M., Holmes S.C. (1993), “Primary testicular disease presenting as azoospermia or oligozoospermia in an infertility clinic”, British Journal of Urology, 7, pp. 731-735.

10. Jequier A.M. (2000), “Obstructive Lesions of the Male Genital Tract”, Male infertility, Blackwell Science Ltd, pp. 81-112.

11. Liu J., Tsai Y.L., Katz E., Compton G., Garcia J.E., Baramki T.A. (1997), “Outcome of in-vitro culture of fresh and frozen thawed human testicular spermatozoa”, Hum Reprod, 12, pp. 1667–1672.

12. Robert D. (2004), “The genetics of male reproductive failure: what every clinician need to know”, Sexuality, Reproduction and menopause, 2, pp. 213-18.

13. Silber S.J., Ord T., Balmceda J., Patrizlo P. Asch R.H. (1990), “Congenital Absence of the Vas Deferens: The Fertilizing Capacity of Human Epididymal Sperm”, Obstetrical & Gynecological Survey, 46(5), pp. 307-309.

14. Stukenborg J.B., Schlatt S., Simoni M., Yeung C.H., Elhija M.A., Luetjens C.M., Huleihel M, and Wistuba J. (2009), “New horizons for in vitro spermatogenesis? An update on novel three-dimensional culture systems as tools for meiotic and post-meiotic differentiation of testicular germ cells”, Molecular Human Reproduction, Vol.15, No.9 pp. 521–529.

15. Tanaka A., Nagayoshi M. et al (2003), “Completion of meiosis in human primary spermatocytes through in vitro coculture with Vero cells”, Fertility and Sterility, 79, pp. 795-801.

16. Tourneye H. (2001), “Epididymal and testicular sperm extraction: clinical aspects”, Textbook of Assisted Reproductive Techniques Martin Dunitz, United Kingdom, pp. 585-596.

17. Tesarik J., Nagy P., Abdelmassih R., Greco E and Dendoza C. (2002), “Pharmacological concentrations of follicle-stimulating hormone and testosterone improve the efficacy of in vitro germ cell differentiation in men with maturation arrest”, Fertility and Sterility, 77(2), pp. 245-251.

18. Zhang D.Y., He D.W., Wei G.H., Song X.F., Li X.L., In T. (2008), “Long-term coculture of spermatogonial stem cells on sertoli cells feeder layer in vitro”, Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(1), pp. 6-9.