Nội dung chính
Trong sinh sản, tinh trùng không chỉ đóng góp vật chất di truyền DNA và yếu tố hoạt hóa noãn phospholipase C zeta (PLCζ), mà còn cung cấp hệ thống trung thể đã tái cấu trúc nằm tại vùng cổ nối liền đầu và đuôi. Ở người và hầu hết động vật có vú (trừ loài gặm nhấm), tinh trùng chứa trung thể gồm 2 trung tử riêng biệt: trung tử gần (proximal centriole - PC) cấu trúc hình trụ điển hình và trung tử xa (distal centriole - DC) cấu trúc không điển hình (Avidor-Reiss và cs., 2020). Sau thụ tinh, phức hợp này tái thiết lập thể trung tâm để hình thành thể sao tinh trùng (sperm aster) điều phối sự di chuyển các hạch tiền nhân (Nucleolus Precursor Bodies - NPB) và sự phân chia tế bào phôi giai đoạn sớm (Avidor-Reiss và cs., 2020; Kluczynski và cs., 2026).
Trái với giả thuyết “thoái hóa trung thể” trước đây, các nghiên cứu gần đây về “tái cấu trúc trung thể” chứng minh cấu trúc này không biến mất mà biến đổi hình thái để đảm nhiệm 5 chức năng cốt lõi: (1) điều phối phân chia tế bào mầm, (2) hình thành đuôi, (3) liên kết đầu đuôi, (4) kiểm soát nhịp đánh của đuôi và (5) tổ chức khung xương tế bào hợp tử (Avidor-Reiss và cs., 2019, 2020). Khi cấu trúc hoặc sự liên kết của trung thể bị gián đoạn do đột biến protein đặc hiệu, hai kiểu hình bệnh lý dị dạng nặng sẽ xảy ra (Avidor-Reiss và cs., 2019, 2020):
- Hội chứng tinh trùng không đầu (acephalic spermatozoa syndrome - ASS) thường do đột biến các protein khu trú tại phần khớp kết nối đầu đuôi, dẫn đến đứt gãy đầu đuôi ở các vị trí khác nhau dọc theo trục cổ được phân từ loại 0-4 tùy thuộc vào bản chất của loại protein bị ảnh hưởng (Kluczynski và cs., 2026).
- Bất thường đa hình thái đuôi tinh trùng (multiple morphological abnormalities of sperm flagella - MMAF) thường liên quan đến đột biến các protein cấu trúc lõi trung thể như centrosomal protein 135 (CEP135) hoặc centriolar protein B (POC1B) (Kluczynski và cs., 2025).
Bài viết này tổng hợp các thông tin thay đổi vi cấu trúc của hệ thống trung thể và vùng cổ tinh trùng, phân tích cơ chế bệnh sinh dẫn đến ASS và MMAF, đồng thời trình bày các kết quả nghiên cứu lâm sàng sau ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) liên quan đến sự thiếu hụt các cấu trúc này.
Vùng cổ tinh trùng là khớp nối phức hợp nối liền đầu và đoạn trung gian (midpiece) của đuôi. Cấu trúc này gồm: tấm đáy (basal plate), chỏm capitulum (capitulum), các cột vân (striated columns) và hệ thống trung thể (Hình 1). Do là điểm yếu cơ học nhất, các khiếm khuyết tại đây dễ gây phân tách đầu đuôi (Avidor-Reiss và cs., 2019).
2.1. Tấm đáy liên kết màng nhân
Khớp nối vùng cổ nằm tại hố cắm (implantation fossa) ngay bên dưới màng nhân (Hình 1). Sad1 and UNC84 domain-containing 5 (SUN5) là một protein màng nhân phía trong giúp kéo dài vào tấm đáy để củng cố liên kết đầu đuôi. Phối hợp với SUN5 là protein nesprin 3 khu trú tại màng nhân phía ngoài cùng với protein BCL2 associated athanogene 5 (BAG5) cấu tạo nên tấm đáy, phía sau có các cầu sợi mỏng nối với chỏm capitulum (Kluczynski và cs., 2026).
2.2. Hệ thống trung thể
Gồm hai trung tử được tái cấu trúc hoàn toàn trong quá trình sinh tinh (Hình 1). Thứ nhất là PC có hình trụ điển hình cấu tạo từ chín bộ ba vi ống (microtubule triplets) nằm sát đầu và mang trung thể phụ trợ (centriolar adjunct), độ dài bất thường của cấu trúc này có liên quan đến vô sinh nam không rõ nguyên nhân (Avidor-Reiss và cs., 2020). Thứ hai là DC có cấu trúc không điển hình với cấu trúc hình trụ ban đầu đã thoái biến, biến đổi thành dạng mở rộng từ chín bộ đôi vi ống (microtubule doublets) có vai trò làm thể nền để khởi tạo sợi trục (axoneme) đuôi (Avidor-Reiss và cs., 2020).
Hình 1. Sơ đồ cấu trúc vùng cổ và quá trình tái cấu trúc hệ thống trung thể đôi ở tinh trùng người trưởng thành. Hệ thống bao gồm PC duy trì cấu trúc hình trụ gồm 9 bộ ba vi ống và DC không điển hình hình quạt gồm 9 bộ đôi vi ống xòe ra làm thể nền cho sợi trục đuôi. Phức hợp được neo vào hố cắm màng nhân qua tấm đáy, chỏm capitulum và 9 cột vân giàu ODF1 và ODF2. Protein màng nhân SUN5 kéo dài vào tấm đáy, phối hợp cùng các protein giàn giáo BAG5 và polyamine modulated factor 1 binding protein 1 (PMFBP1) tạo thành phần khớp kết nối đầu đuôi hoàn chỉnh (Kluczynski và cs., 2026).
2.3. Các thành phần xung quanh trung thể
Hệ thống trung thể được bao bọc bởi vật liệu quanh trung thể (pericentriolar material) gồm chỏm capitulum phía trước và chín cột vân (cấu trúc dải sáng - tối xen kẽ) xung quanh. Các protein ODF1 (outer dense fiber of sperm tails 1) và ODF2 (outer dense fiber of sperm tails 2) tại đây giúp duy trì độ bền cơ học của khớp nối (Avidor-Reiss và cs., 2019).
2.4. Ý nghĩa sinh học của sự biến đổi cấu trúc trung thể tinh trùng
Khi biệt hóa, các protein như gamma-tubulin bị loại bỏ, nhường chỗ cho các cột vân. Cấu trúc DC không điển hình giúp tinh trùng trượt tại nền để điều chỉnh linh hoạt nhịp đánh của đuôi. Sự thiếu hụt hoặc sai vị trí của các protein lõi như CEP135 hay POC1B sẽ gây mất ổn định toàn bộ khớp nối (Avidor-Reiss và cs., 2019, 2020).
Hội chứng ASS xảy ra khi cấu trúc cổ nối phần đầu-đuôi bị lỗi thiết lập cấu trúc hoặc không thể duy trì liên kết cơ học giữa nhân và đuôi trong quá trình sinh tinh. Dựa trên các quan sát dưới kính hiển vi điện tử truyền qua, các điểm đứt gãy trong vùng cổ được phân loại một cách hệ thống thành năm loại (loại 0-4) theo hướng từ phía đầu xuống phía đuôi (Kluczynski và cs., 2026) (Hình 2).
Hình 2. Sơ đồ 5 kiểu hình đứt gãy cơ học (loại 0-4) dọc theo trục cổ tinh trùng. Loại 0: Điểm đứt gãy nằm ngay tại màng nhân hoặc cấu trúc nội nhân liên quan đến đột biến các protein như BRDT, CEP250, CFAP52, ACTRT1, ODF1, PRSS21 và FAM46C. Loại 1: Điểm đứt gãy nằm giữa màng nhân và tấm đáy, liên quan đến đột biến các gen/protein SUN5, PMFBP1, CCDC188 và CCDC113, khiến đuôi giữ lại toàn bộ trung thể. Loại 2: Điểm đứt nằm giữa tấm đáy và PC, liên quan đến đột biến CEP112, SEPTIN12, SPATA6 và BAG5, khiến hệ thống trung thể bị tách rời theo đuôi. Loại 3: Điểm đứt hiếm gặp phân tách giữa PC và DC, có liên quan đến protein FAM46C. Loại 4: Điểm đứt nằm phía sau DC và dọc theo phần gần của sợi trục đuôi, liên quan đến đột biến ODF2 và TSGA10 khiến đầu tinh trùng vẫn giữ lại đầy đủ hai trung tử sau phân tách (Kluczynski và cs., 2026).
3.1. Loại 1 mất liên kết giữa nhân và tấm đáy
Ở loại này, nhân và màng nhân bị tách rời hoàn toàn khỏi bộ máy khớp nối. Đuôi tinh trùng sau khi đứt gãy vẫn giữ lại toàn bộ vùng cổ bao gồm tấm đáy, chỏm capitulum và hệ thống trung thể (Kluczynski và cs., 2026). Bốn protein chính được xác định là nguyên nhân gây ra điểm đứt gãy này bao gồm:
(1) Sad1 and UNC84 domain-containing 5 (SUN5) là một loại protein màng nhân đóng vai trò neo giữ để kết nối nhân với tấm đáy.
(2) Protein PMFBP1 là một loại protein giàn giáo thiết yếu để ổn định tấm đáy.
(3) Protein coiled-coil domain containing 188 (CCDC188) mới được phát hiện liên quan trực tiếp đến sự toàn vẹn của khớp nối loại 1.
(4) Protein coiled-coil domain containing 113 (CCDC113) có vai trò ổn định bộ máy khớp nối có vai trò liên kết các cột vân với cấu trúc sợi trục đuôi.
3.2. Loại 2 mất liên kết giữa tấm đáy và PC
Điểm đứt gãy gây tinh trùng không đầu loại 2 nằm giữa tấm đáy và PC. Đầu tinh trùng mang theo nhân và tấm đáy nhưng toàn bộ hệ thống trung thể và các cột vân lại nằm ở phần đuôi bị tách rời (Kluczynski và cs., 2026). Các protein chính được xác định là nguyên nhân gây ra điểm đứt gãy này bao gồm:
(1) Protein CEP112 có vai trò như một thành phần giúp định vị và duy trì sự toàn vẹn của khớp nối đầu đuôi tinh trùng (Kluczynski và cs., 2026).
(2) SEPTIN12 là một GTPase khung xương tế bào có vai trò tạo cấu trúc vòng đặc hiệu tại vùng cổ. SEPTIN12 tương tác trực tiếp với phức hợp SUN5/LaminB1 ở màng nhân và liên kết với PC đóng vai trò nối cơ học cố định đầu và đuôi tinh trùng (Kluczynski và cs., 2026).
(3) Spermatogenesis associated 6 (SPATA6) là yếu tố cấu trúc then chốt trong việc lắp ráp các cột vân và chỏm capitulum (Kluczynski và cs., 2026).
(4) Bag cochaperone 5 (BAG5) giúp kiểm soát chất lượng protein thông qua việc phức hợp với heat shock protein family A member 8 (HSPA8). Cơ chế này giúp hỗ trợ sự gấp cuộn chính xác của SPATA6 cùng các protein myosin và dynein đảm bảo quá trình sự toàn vẹn lắp ráp cấu trúc vùng cổ tinh trùng (Kluczynski và cs., 2026).
3.3. Loại 3 và 4 các điểm mất liên kết nằm phía sau cổ
Ở loại 3, sự phân tách với tần suất rất hiếm gặp xảy ra giữa PC và DC. Mặc dù chưa có protein cụ thể nào được xác định chắc chắn cho loại này nhưng family with sequence similarity 46 member C (FAM46C) hiện được xem là protein có thể có liên quan mật thiết nhất với tình trạng đứt gãy, do vai trò của nó trong việc hình thành các cột vân (Kluczynski và cs., 2026).
Ở loại 4, điểm đứt gãy nằm bên dưới DC và dọc theo phần gần của sợi trục. Đầu tinh trùng ở loại này vẫn mang theo đầy đủ hệ thống trung thể đôi, chỏm capitulum và các cột vân. Các protein đã được chứng minh có liên quan đến nguyên nhân đứt gãy loại 4 gồm outer dense fiber of sperm tails 2 (ODF2) và testis specific 10 (TSGA10) (Kluczynski và cs., 2026).
Khác với ASS thường do lỗi ở các cấu trúc bao quanh trung thể, MMAF thường bắt nguồn từ các đột biến ở protein cấu trúc lõi trung thể hoặc các thành phần trực tiếp của sợi trục, mặc dù ranh giới bệnh sinh giữa hai hội chứng này không hoàn toàn tách biệt. Vì DC đóng vai trò là thể nền để khởi tạo sợi trục nên bất kỳ sự sai lệch cấu trúc nào tại đây hoặc tại hệ thống vi ống đuôi đều dẫn đến các biến dạng đuôi nghiêm trọng (Kluczynski và cs., 2026).
4.1. Lỗi protein lõi trung thể CEP135
Protein CEP135 là thành phần của cấu trúc bánh xe (cartwheel) nằm ở trung tâm trung tử đóng vai trò quyết định trong việc thiết lập và định hình số lượng ổn định của 9 bộ ba vi ống. Ở những bệnh nhân có đột biến gen CEP135, protein này không thể định vị chính xác tại PC mà tạo thành các đám kết tụ ngoại vị (ectopic aggregates) bất thường tại vùng cổ và đuôi. Hậu quả là quá trình tạo thể nền và kéo dài sợi trục bị gián đoạn dẫn đến kiểu hình tinh trùng có đuôi cực ngắn hoặc hoàn toàn không có đuôi (Kluczynski và cs., 2026).
4.2. Lỗi cấu trúc gắn kết DAZ-interacting protein 1 (DZIP1)
DAZ-interacting protein 1 (DZIP1) là một thành phần thiết yếu của các sợi chuyển tiếp (transition fibers) đóng vai trò như một protein giàn giáo giúp định vị các thành phần của hệ thống vận chuyển nội roi (intraflagellar transport - IFT) tại thể nền. Cơ chế này quyết định việc vận chuyển các protein cấu trúc để khởi tạo và kéo dài đuôi tinh trùng. Đột biến đồng hợp tử ở gen DZIP1 gây ra tình trạng MMAF nặng nề, gây khiếm khuyết cấu trúc sợi trục đuôi tinh trùng. Các nghiên cứu trên mô hình chuột cho thấy sự thiếu hụt DZIP1 dẫn đến vi ống ở đuôi tinh trùng bị rối loạn gây mất khả năng vận động và gây vô sinh (Avidor-Reiss và cs., 2020).
4.3. Lỗi do các protein liên quan khác
POC1B là một protein bảo tồn cần thiết cho sự kéo dài và duy trì tính ổn định của ống trung tử. Đột biến gen POC1B đặc trưng bởi kiểu hình MMAF mức độ nặng như đuôi ngắn, dày bất thường hoặc cuộn tròn có thể kèm theo các khiếm khuyết tại vùng cổ tinh trùng (Avidor-Reiss và cs., 2020).
Bên cạnh đó, CETN1 là một protein gắn canxi quan trọng khu trú tại trung tử có vai trò điều phối sự nhân đôi của trung thể và duy trì cấu trúc của các cột vân xung quanh DC. Khi thiếu hụt hoặc mất chức năng CETN1, hệ thống trung thể mất khả năng neo giữ và khởi tạo sợi trục dẫn đến hậu quả tinh trùng hoàn toàn không thể phát triển phần đuôi (kiểu hình không đuôi). Ngoài ra, sự thiếu hụt này còn làm mất chức năng tổ chức thoi phân bào của hợp tử sau thụ tinh (Avidor-Reiss và cs., 2020).
Việc phân loại điểm đứt gãy trong hội chứng ASS không chỉ mô tả hình thái mà còn giúp tiên lượng khả năng thành công sau ICSI với kết quả rất đa dạng.
Loại 1: Do đứt gãy giữa nhân và tấm đáy, phần đuôi mang theo toàn bộ hệ thống trung thể. Về mặt lý thuyết, việc chỉ sử dụng đầu tinh trùng để ICSI sẽ thất bại thụ tinh hoặc ngừng phát triển phôi. Tuy nhiên, các báo cáo lâm sàng liên quan đến đột biến gen SUN5 cho thấy kết quả bất ngờ khi ICSI bằng đầu tinh trùng đơn lẻ vẫn có thể tạo ra trẻ sống khỏe mạnh. Kết quả này đã được giải thích dựa trên giả thuyết cho rằng có thể tồn tại một cơ chế bù đắp chưa được biết rõ từ phía noãn hoặc cấu trúc PC vẫn có thể được giữ lại một phần ở phía đầu tinh trùng sau khi đứt gãy. Ngược lại, đột biến gen PMFBP1 cùng thuộc loại 1 lại thường dẫn đến thất bại do thiếu hụt trung thể đóng góp từ tinh trùng (Avidor-Reiss và cs., 2020).
Loại 2: Do đứt gãy giữa tấm đáy và PC, đầu tinh trùng chỉ mang nhân và tấm đáy còn phức hợp trung thể nằm ở đuôi. Các nghiên cứu về đột biến gen mã hóa protein vùng cổ như spermatogenesis associated 20 (SPATA20) và spermatogenesis and centriole associated 1 like (SPATC1L) cho thấy tỷ lệ thành công sau ICSI rất thấp. Ngay cả khi sử dụng tinh trùng nguyên vẹn trong mẫu, kết quả vẫn gần như thất bại, có thể do khiếm khuyết nội tại của trung thể đi kèm với sự mất ổn định cấu trúc vùng cổ của quần thể tinh trùng (Kluczynski và cs., 2026).
Loại 3: Do tần suất xuất hiện cực kỳ thấp nên hiện vẫn thiếu dữ liệu liên quan kết quả ICSI ở nhóm đột biến này (Kluczynski và cs., 2026).
Loại 4: Đứt gãy nằm bên dưới DC, đầu tinh trùng vẫn giữ lại đầy đủ hai trung tử nên có triển vọng tốt nhất về mặt lý thuyết. Dù vậy, thực tế lâm sàng với đột biến gen testis specific 10 (TSGA10) cho thấy tiêm đầu tinh trùng đơn lẻ thường dẫn đến phôi không thể làm tổ, trong khi tiêm tinh trùng nguyên vẹn có thể tạo trẻ sống khỏe mạnh. Các kết quả này cho thấy sự toàn vẹn của hệ thống trung thể tinh trùng cũng có thể là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển phôi (Kluczynski và cs., 2026).
Các đột biến gen dẫn đến kiểu hình MMAF (bao gồm cả nhóm đột biến protein lõi trung thể vùng cổ và nhóm đột biến protein cấu trúc sợi trục đuôi) thường liên quan đến tỷ lệ mang thai thấp sau ICSI. Dù ICSI vượt qua được rào cản di động kém để thụ tinh với noãn, kỹ thuật này không khắc phục được khiếm khuyết chức năng bên trong của trung thể trong quá trình phát triển phôi sau đó (Avidor-Reiss và cs. 2019).
ICSI với tinh trùng đột biến CEP135 vẫn tạo hợp tử hình thành tiền nhân và phân chia giai đoạn sớm, nhưng phôi thường thất bại làm tổ, kết quả này chỉ ra rằng kiểu hình bệnh lý của tinh trùng có thể biểu hiện muộn hơn trong quá trình phát triển phôi (Avidor-Reiss và cs. 2019).
Đối với centrin 1 (CETN1), các kết quả thực nghiệm ICSI trên mô hình hợp tử bò cho thấy tình trạng thất bại trong việc hình thành thoi phân bào xảy ra ở hơn 90% trường hợp hợp tử (Avidor-Reiss và cs., 2020). Bên cạnh đó, đột biến CEP128 và CEP78 đều dẫn đến kết quả ICSI thất bại trên cả người và mô hình chuột. Các kết quả cho thấy sự thất bại hình thành thoi phân bào do khiếm khuyết trung thể có thể ảnh hưởng sự phát triển của phôi (Avidor-Reiss và cs., 2020).
Sự thay đổi cấu trúc hoặc thành phần protein của trung thể tại vùng cổ không chỉ dẫn đến các dị dạng hình thái nghiêm trọng như hội chứng ASS và MMAF mà còn ảnh hưởng đến sự phân chia và phát triển của hợp tử sau thụ tinh. Việc phân loại chính xác các điểm đứt gãy từ loại 0-4 dưới kính hiển vi điện tử truyền qua cung cấp một khung tham chiếu giá trị để tiên lượng kết quả sau ICSI. Hiện tại, còn nhiều thách thức trong điều trị vô sinh liên quan đến trung thể tinh trùng, các nghiên cứu tương lai cần tập trung vào việc tìm kiếm thêm các dấu ấn sinh học protein mới và phát triển các mô hình nghiên cứu trên động vật có vú gần gũi với con người (như thỏ) để thay thế mô hình chuột vốn có sự khác biệt lớn về kế thừa trung thể từ tinh trùng. Trong tương lai, cần nghiên cứu làm rõ hơn nữa các cơ chế phân tử liên quan đến hệ thống trung thể, đây sẽ là cơ sở quan trọng để nâng cao hiệu quả chẩn đoán, cá thể hóa chiến lược điều trị vô sinh và cải thiện kết quả hỗ trợ sinh sản.
[1] Avidor-Reiss T, Galletta BJ, Kilburn CL, Fisch C. Remodeling of the sperm pericentriolar material and its role in establishing the zygote’s centrosome. Human Reproduction. 2019;00(00), 1-15.
[2] Avidor-Reiss T, Khire A, Fishman EL, Jo K. Atypical Centrioles During Spermiogenesis. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020;00(00), 1-18.
[3] Kluczynski K, Sanati MA, Avidor-Reiss T. Remodeling of the sperm neck: mechanisms and clinical implications for acephalic spermatozoa syndrome. Human Reproduction Update. 2026;00(00), 1-20.
[4] Kluczynski K, Jo K, Avidor-Reiss T. Centriole defects in multiple morphological abnormalities of sperm flagella (MMAF). Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2025;00(00), 1-12.
