Bs Trương Đăng Phúc, Bs Lê Long Hồ
Bệnh viện Mỹ Đức Phú Nhuận

Mở đầu
Ngày nay, độ tuổi mang thai trung bình tăng lên nhờ các phương pháp tránh thai và các yếu tố kinh tế - xã hội. Thêm vào đó, sự phát triển của hỗ trợ sinh sản cũng khuyến khích phụ nữ trì hoãn việc mang thai. Hiếm muộn (HM) có liên quan với tuổi mẹ, từ 35-40 tuổi khả năng sinh sản giảm có thể do giảm dự trữ và chức năng buồng trứng (BT) hoặc giảm chất lượng noãn. Một số yếu tố khác, đặc biệt là tuổi của nội mạc tử cung (NMTC) cũng ảnh hưởng tới tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống ở các phụ nữ lớn tuổi. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra sự quan trọng về thượng di truyền liên quan với tuổi làm thay đổi khả năng làm tổ.
 
NMTC khoẻ mạnh trong độ tuổi sinh sản
NMTC là cấu trúc phức tạp gồm nhiều loại tế bào (TB), mô đệm, biểu mô, mạch máu và TB miễn dịch, bao gồm 2 lớp: 1) lớp chức năng: nằm trên bề mặt NMTC, thay đổi theo chu kì kinh nguyệt, được điều hoà bởi Estradiol (E2) và Progesterone (P4); 2) lớp đáy mỏng, nằm sát cơ tử cung, gồm mô đệm và tuyến, không thay đổi theo chu kì, các TB lớp đáy có thể biệt hoá thành TB sinh dưỡng hoặc TB biểu mô, duy trì tính toàn vẹn của nội mạc qua các chu kì.
 
Trong chu kì kinh nguyệt, pha tăng sinh của NMTC đồng bộ với sự phát triển noãn, dưới tác động của E2. Sau phóng noãn, nồng độ P4 tăng làm biến đổi nội mạc sang pha chế tiết, các TB nội mạc trưởng thành, giàu mạch máu, tăng tổng hợp glycogens, phù mô đệm. Quá trình phản ứng màng rụng liên quan với chiêu mộ bạch cầu và TB miễn dịch đến màng rụng, chế tiết cytokines và các yếu tố phát triển, mở ra cửa sổ làm tổ, bắt đầu 6-7 ngày sau đỉnh LH và kéo dài khoảng 4 ngày. Khi nồng độ P4 giảm, NMTC thoái triển và bong ra, xảy ra hiện tượng hành kinh.
 
Các mô hình nghiên cứu sự lão hoá của NMTC và các kết cục lâm sàng ở người
Chu kì hiến noãn và tác động của sự lão hoá lên tiếp nhận của NMTC
Ba mô hình nghiên cứu chính giúp đánh giá vai trò của sự lão hoá lên NMTC bao gồm: 1) Người hiến noãn trẻ, khoẻ mạnh và người nhận noãn lớn tuổi nhằm đánh giá sự tiếp nhận của NMTC; 2) Noãn từ người hiến trẻ, khoẻ mạnh, độc thân được phân chia ngẫu nhiên cho người nhận lớn tuổi và trẻ tuổi; 3) Bệnh nhân HM được thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), và các noãn này được dùng cho họ và hiến tặng các bệnh nhân lớn tuổi dùng cùng một đoàn hệ noãn.
 
Người hiến noãn trẻ tuổi, khoẻ mạnh và người nhận lớn tuổi
Các nghiên cứu về chuyển phôi trữ và phôi tươi ở bệnh nhân từ 23-54 tuổi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về độ dày NMTC, tỷ lệ có thai, sẩy thai và làm tổ giữa các nhóm người nhận noãn. Tuy nhiên, tỷ lệ mang thai giảm mạnh từ 45% ở nhóm có độ dày NMTC ≥8mm còn 17% ở nhóm có độ dày NMTC 4-8mm.
 
Một số nghiên cứu ghi nhận giảm tỷ lệ tiếp nhận của NMTC, tăng tỷ lệ sẩy thai khi BN > 40 tuổi, gợi ý giảm phân bố thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PR) ở NMTC dẫn đến bất thường vi môi trường nội mạc, không thuận lợi cho quá trình làm tổ. Sự tiếp nhận của nội mạc được phục hồi sau khi bổ sung P4 ngoại sinh liều cao (50-100mg) ở các BN lớn tuổi, tỷ lệ sinh và tỷ lệ thai lâm sàng cải thiện ở người nhận noãn lớn tuổi. Tuy nhiên, Abdalla và cs. (1990) ghi nhận sự giảm dần của tỷ lệ mang thai theo tuổi người nhận noãn mặc dù vẫn được bổ sung P4 liều cao.
 
Ngày nay, ngưỡng 45 tuổi được xem là ngưỡng giảm khả năng sinh sản ở nữ, 45-49 tuổi được xem là giai đoạn chuyển tiếp ở người nhận noãn, tỷ lệ thai kì thành công giảm dần.
 
Tập hợp các noãn hiến tặng bởi phụ nữ trẻ, được phân bố ngẫu nhiên cho các BN trẻ và lớn tuổi
Nghiên cứu của Navot và cs. (1994) không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ làm tổ giữa người nhận < 40 hay >= 40 tuổi. Noyes và cs. (2001) cũng ghi nhận kết quả tương tự, không có sự ảnh hưởng của tuổi người nhận với tỷ lệ trẻ sinh sống; tuy nhiên, tỉ lệ trẻ sinh sống giảm mạnh ở BN có độ dày NMTC < 8mm.
 
Nghiên cứu của Cano và cs. (1995) trên noãn hiến từ phụ nữ bình thường và phụ nữ hiếm muộn được thực hiện TTTON, các noãn này được phân bố đều cho BN lớn tuổi và trẻ tuổi, với giới hạn là 40 tuổi. Tỷ lệ làm tổ giữa 2 nhóm không ghi nhận sự khác biệt, tỷ lệ sẩy thai cao hơn hẳn ở người nhận lớn tuổi do bất thường về mạch máu cũng như do chế tiết muộn E2 và P4 bởi bánh nhau.
 
Tiền sử sản khoa và sẩy thai của người hiến noãn cũng là nguyên nhân ảnh hưởng tới khả năng mang thai của người nhận noãn.
 
Bệnh nhân HM được điều trị TTTON, hiến noãn cho người nhận lớn tuổi: so sánh giữa noãn tự thân so với noãn hiến bằng TTTON tiêu chuẩn
Người hiến và người nhận noãn lớn tuổi được nhận các noãn ngẫu nhiên cùng đoàn hệ, kết quả chỉ ra tỷ lệ thai lâm sàng tương đương ở cả người nhận và người hiến bất kể độ tuổi.
 
Ngược lại, các báo cáo khác với cùng thiết kế nghiên cứu chỉ ra ảnh hưởng tiêu cực của tuổi lên NMTC, gợi ý giảm sự tiếp nhận của NMTC ở người nhận noãn lớn tuổi.
 
Liệu pháp chống lão hoá và tiếp nhận NMTC
Nhiều loại thuốc chống lão hoá hiện gây chết theo chương trình các TB lão hoá hoặc ức chế TB lão hoá và ức chế sự chế tiết các chất có liên quan tới lão hoá. Các nghiên cứu trên động vật cho các bệnh lí phụ thuộc tuổi như xơ hoá phổi vô căn, bệnh thận cũng như các bệnh rối loạn chức năng BT và có thể hồi phục tỷ lệ mang thai cũng như sự toàn vẹn của noãn. Tuy nhiên việc áp dụng liệu pháp này nhằm tăng khả năng tiếp nhận của NMTC còn nhiều thách thức. Hiện tượng lão hoá bình thường cần cho sự tiếp nhận của nội mạc, và liệu pháp này nhắm vào các TB lão hoá có thể ảnh hưởng đến tế bào tiền lão hoá mô đệm nội mạc và TB màng rụng lão hoá, từ đó có thể tác động xấu lên sự tiếp nhận của nội mạc.
Dasatinib, một tác nhân chống lão hoá, ức chế chọn lọc thụ thể tyrosine kinase, làm các TB lão hoá chết theo chương trình đang được nghiên cứu. Trên các tế bào mô đệm nội mạc được nuôi cấy, dasatinib làm giảm mạnh chế tiết các yếu tố viêm trong quá trình phản ứng màng rụng. Phối hợp dasatinib và quercin nhằm ức chế các con đường tín hiệu ở tử cung chuột in vitro, chỉ ra sự tăng cường con đường p53 và gợi ý tác động chống xơ hoá tử cung. Tuy nhiên, các kết quả này không thấy được tìm thấy in vivo.
 
Một nghiên cứu chỉ ra việc điều trị metformin hoặc rapamycin trước khi điều trị liệu pháp chống lão hoá có thể cải thiện phản ứng màng rụng và khả năng làm tổ của phôi nang in vitro.
 
Tuy nhiên liệu pháp này cũng có thể có tác động tiêu cực: dùng resveratrol trong cửa sổ làm tổ làm ảnh hưởng phôi làm tổ. Do đó, dùng liệu pháp chống lão hoá để cải thiện khả năng làm tổ cần hết sức thận trọng.
 
Kết luận
·         Tuổi người phụ nữ là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới sự tiếp nhận của nội mạc. Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra nguy cơ tiềm ẩn của xơ hoá mô với thay đổi mô học, bất thường quá trình phản ứng màng rụng, mất cân bằng miễn dịch gây tác động tiêu cực lên sự tiếp nhận của nội mạc khi tuổi mẹ tăng lên. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu vấn đề này trên người.
·         Một nghiên cứu của Devesa-Peiro và cs. (2022) chỉ ra sự thay đổi về di truyền của nội mạc sau 35 tuổi, là nghiên cứu duy nhất cung cấp dữ liệu về vai trò của tuổi mẹ lên các thay đổi về di truyền.
·         Các nghiên cứu trong tương lai có thể đánh giá và cá thể hoá độ tuổi mà NMTC có tác động tiêu cực lên làm tổ.
·         Hiến noãn là một trong những mô hình tốt nhất để nghiên cứu tác động của tuổi lên NMTC người nhận bằng cách kiểm soát độ tuổi và sức khoẻ người hiến noãn. Các nghiên cứu kết luận khác nhau về tác động của tuổi mẹ lên tỷ lệ làm tổ và mang thai ở người nhận. Trong tương lai, các nghiên cứu RCT nên đánh giá tác động của noãn từ người hiến trẻ, khoẻ mạnh lên NMTC của người nhận lớn tuổi, sử dụng tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống là kết cục chính.
·         Liệu pháp chống lão hoá nhằm phục hồi sự tiếp nhận của nội mạc ở BN lớn tuổi còn nhiều thách thức
·         Tóm lại, các nghiên cứu gợi ý tác động tiêu cực của tuổi mẹ lên sự tiếp nhận của NMTC, mặc dù cơ chế chính xác chưa được biết rõ.
·          
Nguồn: Pathare, A.D., Loid, M., Saare, M., Gidlöf, S.B., Zamani Esteki, M., Acharya, G., Peters, M. and Salumets, A., 2023. Endometrial receptivity in women of advanced age: an underrated factor in infertility. Human Reproduction Update, p.dmad019.