Bs Nguyễn Hà Ngọc Thiên Thanh – Bs Thân Trọng Thạch

 
Hỗ trợ sinh sản (Assisted reproductive technology - ART) mà trong đó thụ tinh ống nghiệm (In vitro fertilization- IVF) đang trở thành một cứu cánh cho các trường hợp hiếm muộn trên thế giới. Theo báo cáo tại Hội nghị của Hội sinh sản và phôi thai người châu Âu (ESHRE) tháng 7 năm 2018, đã có 8 triệu trẻ em sinh ra trên khắp thế giới chính là thành quả của IVF trong 40 năm qua. Nhưng không dừng lại ở những hiểu biết ban đầu, IVF ngày nay đang chuyển mình nhờ vào sự tiến bộ của những công cụ phụ trợ nó trong đó phải kể đến kỹ thuật bảo quản lạnh để dự trữ phôi (embryo freezing hay embryo cryopreservation). Đã có các nghiên cứu cho thấy chuyển phôi đông lạnh mang lại một số lợi ích cho nhóm phụ nữ mắc phải hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome- PCOS)^[1],[2], nhưng đối với những phụ nữ hiếm muộn không do nguyên nhân này thì phôi trữ có thật sự mang lại kết quả vượt trội vẫn còn chưa sáng tỏ. Bài viết này sẽ trình bày quá trình phát triển của kỹ thuật nuôi cấy phôi đông lạnh, sự khác biệt về kết cục sản khoa cũng như lợi ích kinh tế khi so sánh với phôi tươi trên những đối tượng khác nhau, từ đó làm rõ liệu với đối tượng phụ nữ không PCOS thì đâu mới là lựa chọn tối ưu.

Quá trình phát triển của sử dụng noãn đông lạnh

Năm năm kể từ thành công của ca IVF đầu tiên trên thế giới, năm 1983 Alan Trounson đã thực hiện thành công kỹ thuật chuyển phôi trữ lạnh đầu tiên và đã mở ra thêm một lựa chọn so với chỉ chuyển phôi tươi trước đó ^[3]. Điều này đặc biệt có ý nghĩa đối với các trường hợp PCOS, điều trị ung thư (hóa trị, xạ trị), xin/cho trứng, hay cần xét nghiệm di truyền tiền làm tổ,… Mặt khác, những tiến bộ về kỹ thuật bảo quản lạnh cũng giúp tăng cơ hội sống sót của phôi sau khi rã phôi và qua đó làm tăng khả năng có thai khi cấy vào buồng tử cung. Điều đó lý giải vì sao ngày nay tỉ lệ có thai sau IVF với phôi tươi và phôi trữ là ngang nhau ^{[6], [7]}. Nhờ đó việc cấy phôi trữ lạnh đã trở nên phổ biến và gia tăng ở nhiều quốc gia, với khoảng 1/3 số trường hợp IVF là sử dụng phôi trữ ^[7].     
 
Sự khác biệt giữa chu kỳ chuyển phôi tươi và phôi trữ ở những nhóm dân số khác nhau
 
Trên dân số chung
Đối với các trường hợp vô sinh nói chung không xét nguyên nhân, đã có nhiều nghiên cứu so sánh khác biệt giữa sử dụng phôi tươi và phôi trữ lạnh, nhưng nhìn chung các nghiên cứu vẫn chưa thống nhất về một lựa chọn ưu thế hơn. Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp của Roque và cs dựa trên 6 nghiên cứu quan sát (từ 2010 đến 2015) các trường hợp đơn thai tạo thành từ IVF có nguồn phôi trữ và phôi tươi. Kết quả cho thấy nguy cơ tiến triển tăng huyết áp thai kỳ cao hơn ở nhóm dùng phôi tươi thông qua 2 nghiên cứu (Ishihara et al., 2014 và Opdahl et al., 2015) với aOR = 1.82; 95% CI 1.24-2.68; I2 = 61%; p = 0.002. Trong khi đó nguy cơ tiền sản giật ở nhóm sử dụng phôi trữ cao hơn (aOR = 1.32, 95% CI 1.07-1.63). Nguy cơ nhau tiền đạo ở hai nhóm không khác biệt (aOR = 0.70; 95% CI 0.46-1.08; I2 = 78%; p = 0.11) nhưng nguy cơ nhau cài răng lược lại cao ở nhóm dùng phôi trữ lạnh (aOR = 3.51; 95% CI 2.04-6.05; I2 = 0%; p < 0.00001) ^[3]. Trong khi đó, tổng quan của thư viện Cochrane năm 2017 cho thấy không có sự khác biệt tỉ lệ thai lâm sàng trên siêu âm giữa phôi trữ hay phôi tươi (OR = 1.08, 95% CI 0.54- 2.19), về tỉ lệ sinh sống sau sinh (OR = 1.09, 95% CI 0.91 -1.31) cũng như về khả năng duy trì thai kỳ tiếp tục diễn tiến (OR 1.05, 95% CI 0.64 - 1.7). Đáng chú ý tỉ lệ xuất hiện OHSS tỏ ra thấp hơn ở nhóm dùng phôi trữ lạnh (OR = 0.24, 95% CI 0.15 - 0.38) ^[6]. Qua đó, có thể thấy giảm nguy cơ OHSS là một điểm sáng đáng ghi nhận cho kỹ thuật đông lạnh và trữ phôi với dân số chung.

Trên đối tượng PCOS
Đối với nhóm phụ nữ PCOS, sử dụng phôi trữ đã được chứng minh là một lựa chọn mang lại nhiều lợi ích ^[5]. Một RCT đa trung  tâm của Chen và cs trên 1508 phụ nữ hiếm muộn do PCOS điều trị bằng IVF được đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine (NEJM) năm 2016. Kết quả cho thấy dùng phôi trữ có tỉ lệ sinh sống cao hơn (RR = 1.17, 95%CI 1.05-1.31, p=0.004), đi kèm với cân nặng khi sinh trên đơn thai cao hơn (p=0.005) đồng thời tỉ lệ sẩy thai cũng thấp hơn (RR=0.67, 95%CI 0.54-0.83, p<0.001) có ý nghĩa thống kê. Biến chứng xuất hiện OHSS cũng giảm đáng kể khi chỉ có 1.3% ở nhóm dùng phôi trữ so với 7.1% ở nhóm phôi tươi (RR=0.19, 95%CI 0.1-0.37, p<0.001). Trong các biến cố bất lợi của thai kỳ, ngoài tỉ lệ tiền sản giật cao hơn ở nhóm dùng phôi trữ (RR=3.12, 95%CI 1.26-7.73, p=0.009) và không có bất kỳ trường hợp tiền sản giật nặng nào thì không có sự khác biệt ở hai nhóm về chỉ số có thai sinh hóa, thai lâm sàng, thai ngoài tử cung và các biến cố khác ^[1]. Cải thiện tỉ lệ sinh sống và cân nặng thai nhi đồng thời giảm biến cố OHSS là ưu điểm của phôi trữ trên các đối tượng PCOS.

Đối tượng hiếm muộn không do PCOS
Tuy nhiên hiệu quả của ứng dụng kỹ thuật trữ phôi trên các đối tượng không phải PCOS vẫn chưa sáng tỏ. Một tổng quan hệ thống được công bố gần đây vào tháng 10 năm 2018 của Roque và cs dựa trên dữ liệu 11 RCTs giai đoạn 1999-2018 nhằm so sánh khác biệt kết cục sản khoa giữa phôi tươi và phôi trữ. Khi phân tích trên dân số chung, tỉ lệ sinh sống ưu thế ở nhóm dùng phôi trữ (RR=1.12, 95%CI 1.01-1.24, I²=46% và p=0.04) nhưng khi yếu tố có hay không có PCOS được đưa ra xem xét thì mối liên hệ này rõ ràng hơn ở nhóm phụ nữ PCOS (RR=1.16, 95%CI 1.05-1.28, I²=0%, p=0.004) và không cho thấy sự vượt trội ở nhóm không PCOS (RR = 1.03; 95% CI 0.91–1.17; I² = 34%) ^[2].

Một RCT đa trung tâm của Shi và cs được đăng trên tạp chí y khoa uy tín NEJM năm 2018 trên 2157 phụ nữ hiếm muộn không PCOS được điều trị IVF/ICSI chu kỳ đầu tiên bằng phôi tươi hay phôi trữ nhằm so sánh hai phương pháp này. Kết quả ghi nhận được tỉ lệ sinh sống không khác nhau đáng kể giữa hai phương pháp (48.7% cho phôi trữ so với 50.2% cho phôi tươi, RR=0.97, 95%CI 0.89-1.06, p=0.5). Tương tự thống kê cho thấy không có sự khác biệt ở hai nhóm về tỉ lệ phôi làm tổ thành công (p=0.47), có thai sinh hóa với hCG máu >10 mUI/ml (p=0.3), có thai trên lâm sàng qua siêu âm thấy túi thai (p=0.24), tỉ lệ thai kỳ tiếp tục phát triển (p=0.18), tỉ lệ sẩy thai (p=0.96) và cân nặng lúc sinh (p=0.85). Tuy nhiên, giống như nhiều nghiên cứu được mô tả ở trên, nhóm nghiên cứu cũng tìm được mối liên quan giữa sử dụng phôi trữ và lợi ích giảm nguy cơ của OHSS (0.6% so với 2.0%, RR=0.32, 95% CI 0.14 - 0.74; P=0.005). Tỉ lệ sẩy thai trong tam cá nguyệt hai cũng giảm đáng kể ở nhóm dùng phôi trữ lạnh (1.5% so với 4.7%; RR=0.33, 95% CI 0.16 - 0.68, P=0.002) ^[5].

Một RCT khác được tiến hành tại Việt Nam thực hiện bởi bác sĩ Vương T.N. Lan cùng cs (được đăng trên tạp chí NEJM tháng 1 năm 2018) nhằm so sánh liệu dùng phôi trữ trên đối tượng phụ nữ không PCOS có ưu thế hơn phôi tươi không. Trên 782 phụ nữ tham gia nghiên cứu, kết quả thu thập được cho thấy tỉ lệ tiếp tục phát triển thai không khác biệt giữa nhóm dùng phôi trữ hay phôi tươi tương ứng lần lượt là 36.3% và 34.5% (RR=1.05, 95%CI 0.87-1.27, p=0.65). Đồng thời những tiêu chí khác cũng không cho thấy phôi trữ tỏ ra vượt trội hơn phôi tươi như tỉ lệ làm tổ (p=0.46), tỉ lệ thai lâm sàng qua siêu âm túi thai (p=0.52), tỉ lệ thai ngoài tử cung (p=0.16), tỉ lệ sẩy thai (p=0.14). Các bất lợi trên mẹ như tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, băng huyết sau sinh và tỉ lệ mổ lấy thai không khác nhau ở hai nhóm (P>0.05). Đặc biệt nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ xuất hiện OHSS không khác nhau ở hai nhóm (0.8% với 1%, RR=0.75, p=0.99). Ưu điểm mà phương pháp này mang lại thể hiện qua nghiên cứu là ở việc cải thiện cân nặng khi sinh trong đơn thai IVF (p<0.001) và tỉ lệ thai nhỏ so với tuổi thai (RR=0.21, 95%CI -5.1 - -0.5, p=0.01)^[8]. Những bằng chứng lâm sàng kể trên cho thấy không giống như đối tượng PCOS, những phụ nữ vô sinh do nguyên nhân khác không đạt được nhiều lợi ích nổi trội khi sử dụng kỹ thuật cấy phôi trữ so với cấy phôi tươi.

Hiệu quả kinh tế của ứng dụng kỹ thuật trữ phôi
Tuy nhiên, các chu kỳ chuyển phôi trữ lại tốn kém nhiều chi phí hơn các chu kỳ phôi tươi thông thường trong các chu trình bảo quản lạnh, chuẩn bị nội mạc tử cung và siêu âm kiểm tra NMTC trước chuyển phôi ^[7]. Trên dân số chung, nghiên cứu quan sát của Roque và cs cho thấy chi phí điều trị bình quân một chu kỳ phôi trữ của một người là 7,598.48 ± 686.47 đô la Mỹ (USD) so với chu kỳ phôi tươi là 7,423.79 ± 755.59 USD (p=0.01). Sự tốn kém phát sinh được nhóm nghiên cứu phân tích là do mỗi phụ nữ phải trả thêm bình quân 1,356.29 USD cho việc đông và rã đông phôi, 765.08 USD so với 416.32 USD cho việc bảo quản kéo dài và thêm 72.72 ± 19.93 USD để siêu âm kiểm tra NMTC trước khi chuyển phôi trữ so với nhóm phôi tươi. Tuy nhiên, đánh giá hiệu quả kinh tế của một thai kỳ tiếp diễn thì chi phí bỏ ra của chu kỳ phôi tươi mắc hơn 20% so với phôi trữ (23,059.72 ± 2,347.02 USD so với 19,156.73 ± 1,732.99 USD)  (p=0.001)^[7].

Đó là câu chuyện trên dân số chung, còn đối với những phụ nữ không PCOS không có nhiều nghiên cứu phân tích hiệu quả kinh tế trên họ. Nghiên cứu RCT của bác sĩ Lan và cs cho thấy không có lợi ích đáng kể khi sử dụng phôi trữ ở nhóm không PCOS^[8], do đó dựa trên nghiên cứu này, nhóm tác giả Le D.K và cs đã tiến hành nghiên cứu so sánh hiệu quả kinh tế giữa 2 nhóm chu kỳ phôi tươi và phôi trữ trên phụ nữ không PCOS. Hiệu quả kinh tế được nhóm đánh giá trên 704 trong số 782 phụ nữ ở nghiên cứu ban đầu. Tổng chi phí bình quân mỗi cặp vợ chồng chi trả cho chu kỳ phôi tươi và phôi trữ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, lần lượt là 3905.8 ± 2458.6 EUR (đơn vị tiền tệ liên minh châu Âu) và 3512.1 ± 3755.7 EUR (95% CI= −76.2- 863.5, P = 0.1). Trong đó phần chi phí liên quan đến điều trị cao hơn ở nhóm dùng phôi trữ với 2138.5 ± 747.6 EUR so với 1684.1 ± 823.4 EUR ở phôi tươi (p <0.001). Chi phí bỏ ra để có một em bé sinh sống với kỹ thuật phôi trữ là 8037 EUR so với 7425 EUR ở nhóm dùng phôi tươi, trong khi đó để tăng 1% tỉ lệ trẻ sinh sống chi phí cho phôi trữ phải hao tổn thêm 30997 EUR so với phôi tươi. Điều này cho thấy trên những đối tượng không PCOS, việc sử dụng phôi trữ không cho thấy một hiệu quả kinh tế rõ ràng^[4]. Cần nhiều hơn những nghiên cứu khác được thiết kế chặt chẽ hơn với dân số lớn hơn và tiến hành ở nhiều quốc gia có điều kiện kinh tế xã hội đa dạng để có đánh giá chính xác hơn.

Kết luận
Kỹ thuật trữ phôi không thể phủ nhận đã và đang nổi lên trở thành một lựa chọn đột phá bên cạnh chuyển phôi tươi truyền thống. Trên dân số chung và những trường hợp hiếm muộn do PCOS, chuyển phôi trữ giúp hạn chế nguy cơ OHSS đồng thời hiệu quả kinh tế mang lại cũng được đánh giá cao. Tuy nhiên, đối với những đối tượng không PCOS, sử dụng phôi trữ không mang lại lợi ích rõ rệt liên quan đến thai kỳ, mặt khác còn làm gia tăng chi phí không đáng có. Dù vậy, còn quá sớm để kết luận về tính hiệu quả của phương pháp nhiều tiềm năng này khi những bằng chứng thực nghiệm còn chưa đủ thuyết phục và cần thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa. Do đó, lựa chọn phôi tươi hay phôi trữ cho đối tượng không PCOS cần cân nhắc dựa trên nhiều thông tin về bệnh lý nền tảng của hiếm muộn, về vấn đề bệnh nhân đang mắc phải với khả năng tài chính và sự tham vấn đầy đủ cho phía thân chủ ở cả hai phương pháp này.
 
Tài liệu tham khảo:
1.       Chen, Z.J., et al., Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med, 2016. 375(6): p. 523-33.
2.       Roque, M., et al., Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes. Hum Reprod Update, 2018.
3.       Roque, M., et al., Obstetric outcomes after fresh versus frozen-thawed embryo transfers: A systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod, 2018. 22(3): p. 253-260.
4.       Le, K.D., et al., A cost-effectiveness analysis of freeze-only or fresh embryo transfer in IVF of non-PCOS women. Hum Reprod, 2018. 33(10): p. 1907-1914.
5.       Shi, Y., et al., Transfer of Fresh versus Frozen Embryos in Ovulatory Women. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 126-136.
6.       Wong, K.M., et al., Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3: p. CD011184.
7.       Roque, M., et al., Cost-Effectiveness of the Freeze-All Policy. JBRA Assist Reprod, 2015. 19(3): p. 125-30.
8.       Vuong, L.N., et al., IVF Transfer of Fresh or Frozen Embryos in Women without Polycystic Ovaries. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 137-147.