BS. Trần Phương Linh
Bệnh viện Vạn Hạnh

 

Thai ngoài tử cung (TNTC) là tình trạng phôi làm tổ ngoài nội mạc tử cung mà thường gặp nhất là ở vòi trứng. Thông thường, TNTC chiếm khoảng 1-2% trong số những người mang thai. Do biến chứng có thể gặp của TNTC như xuất huyết và shock nên đây là một trong những bệnh lí nguy hiểm gây tử vong trong 3 tháng đầu thai kì.
Đối với những bệnh nhân điều trị hỗ trợ sinh sản, tỉ lệ TNTC tăng lên 2-3 lần so với có thai tự nhiên. Chính vì vậy, khi nhu cầu điều trị và kĩ thuật hỗ trợ sinh sản càng phát triển, nguy cơ gặp phải TNTC sẽ tăng lên. Bên cạnh đó, nếu bệnh nhân chuyển từ hai phôi trở lên có thể gặp trường hợp vừa có TNTC vừa có thai trong lòng tử cung. Nguy cơ làm tăng tỉ lệ TNTC có thể đến từ nguyên nhân gây vô sinh hay kĩ thuật áp dụng trong điều trị vô sinh - hiếm muộn.

Tiền căn phụ khoa

Nguy cơ TNTC sẽ tăng lên khi bệnh nhân đến điều trị hiếm muộn do nguyên nhân từ tai vòi hoặc đã có tiền căn bị TNTC trước đó, tiền căn nhiễm trùng vùng chậu, phẫu thuật tai vòi hoặc vùng chậu, đặt dụng cụ tử cung. Nếu bệnh nhân đã từng bị TNTC trước đây và điều trị bằng phương pháp bảo tồn ống dẫn trứng thì nguy cơ bị TNTC tái phát là 15-20%. Trường hợp bệnh nhân bị TNTC hai lần trước đó thì nguy cơ tăng lên đến 32%. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đã một lần có thai trong lòng tử cung thì nguy cơ này giảm xuống (Chang và Suh 2010; Patil, 2012; Refaat và cs., 2015).

Một yếu tố khác làm tăng nguy cơ TNTC là tiền căn điều trị phẫu thuật trên vòi trứng hay vùng chậu. Bệnh nhân đã từng phẫu thuật vòi trứng nguy cơ TNTC cao hơn (OR = 8,52, 95% CI 5,91-12,27). Bệnh nhân đã được phẫu thuật tái tạo vòi trứng do tắc thì nguy cơ TNTC tăng khoảng 11 lần, 11,02 (95% CI 5,49-22,15), nếu bệnh nhân bị ứ dịch và được phẫu thuật bảo tồn vòi trứng thì nguy cơ TNTC là 9%. Phẫu thuật do lạc nội mạc tử cung cũng làm tỉ lệ TNTC tăng lên khoảng 5 lần (OR = 5,16, 95% CI 1,25-21,21). Biện pháp tránh thai bằng dụng cụ tử cung cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ TNTC (OR = 5,98, 95% CI 3,09-11,57) (Malak và cs., 2011; Parashi và cs., 2014).

Bệnh nhân điều trị hiếm muộn do nguyên nhân tai vòi là một trong những đối tượng nguy cơ bị TNTC. Một nguyên cứu so sánh tỉ lệ TNTC của nhóm bệnh nhân hiếm muộn do tai vòi với nhóm hiếm muộn do nguyên nhân khác (OR = 3,99, 95% CI 1,23-12,98) (Malak và cs., 2011).

Bệnh nhân có tiền căn nhiễm trùng vùng chậu thường bị tổn thương vòi trứng. Các tế bào biểu mô ở vòi trứng bị bạch cầu, các tương bào tấn công trong phản ứng viêm. Khoảng 20% bệnh nhân sau đó bị vô sinh do nguyên nhân vòi trứng và 9% bệnh nhân có nguy cơ bị TNTC. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nhiều lần thì nguy cơ bị TNTC càng tăng lên (Gradison, 2012; Patil, 2012; Mitchell và Prabhu, 2013).

Một số quan điểm cho rằng những bất thường cấu trúc giải phẫu của tử cung có thể ảnh hưởng đến sự làm tổ của phôi, vì vậy cũng là một trong những nguy cơ dẫn đến TNTC. Mặc dù dựa trên một tổng quan gần đây chưa có bằng chứng cho thấy các bất thường này làm giảm tỉ lệ có thai (Galliano và cs., 2015). Chỉ có một số nghiên cứu tìm thấy cơ chế nhân xơ tử cung làm tăng hoạt động co bóp của tử cung (Yoshino và cs., 2010; Yoshino và cs., 2011). Đến thời điểm này, chưa trả lời được các bất thường về giải phẫu tử cung ảnh hưởng đến tỉ lệ TNTC. 

Kích thích buồng trứng

Do quá trình kích thích buồng trứng để làm thụ tinh trong ống nghiệm, nồng độ nội tiết estradiol và progesterone thường cao hơn so với chu kì tự nhiên. Đây có thể là nguyên nhân dẫn đến tỉ lệ TNTC tăng.

Trong nghiên cứu của tác giả Wu vào năm 2012, đánh giá liên quan giữa nồng độ estradiol và progesterone vào ngày cho hCG và kết quả thai. Nghiên cứu tiến hành trên 2.921 bệnh nhân chia làm 4 nhóm. Nhóm 1 có nồng độ estradiol và progesterone thấp (progesterone < 3,34 nmol/L và estradiol < 19,124 pmol/L). Nhóm 2 có nồng độ estradiol cao. Nhóm 3 có nồng độ progesterone cao. Nhóm 4 có nồng độ progesterone và estradiol đều cao. Tỉ lệ TNTC giữa nhóm 1 (5,82%) so với nhóm 4 (18,10%) có sự khác biệt và tỉ lệ thai ngoài cũng cao hơn ở nhóm 4 so với nhóm 3 (9,5%). Như vậy, nồng độ estradiol cao sẽ làm nguy cơ TNTC tăng (Wu và cs., 2012).

Một số yếu tố khác liên quan đến tăng nồng độ estradiol như bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang hoặc sử dụng GnRH agonist gây rụng trứng cũng cho thấy tỉ lệ bệnh nhân bị TNTC cao hơn. Nghiên cứu của Wang (2013) so sánh tỉ lệ TNTC của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) làm thụ tinh trong ống nghiệm so với bệnh nhân khác. Kết quả nghiên cứu cho thấy ở chu kì chuyển phôi tươi, tỉ lệ TNTC ở nhóm bệnh nhân PCOS cao hơn có ý nghĩa (OR = 1,99, 95% CI 1,19-3,35). Ngược lại, ở chu kì chuyển phôi trữ thì tỉ lệ TNTC ở hai nhóm này tương đương (OR = 0,94, 95% CI 0,22-4,07). Nguyên nhân có thể do ở những bệnh nhân PCOS thì nang noãn tiết ra nhiều estradiol ảnh hưởng lên nội mạc tử cung, dẫn đến phôi có xu hướng làm tổ ở vòi trứng (Wang và cs., 2013). Cùng cơ chế này, một nghiên cứu khác tìm mối liên quan giữa thuốc gây rụng trứng là GnRH agonist và hCG. Nhóm sử dụng GnRH agonist để gây rụng trứng thì tỉ lệ TNTC cao hơn (OR = 0,085, 95% CI 0,004-0,619). Có thể thấy ở bệnh nhân PCOS làm thụ tinh trong ống nghiệm hay bệnh nhân trigger bằng GnRH agonist có tăng tỉ lệ TNTC, nguyên nhân có thể do kích thích nhiều nang noãn và nồng độ estrogen cao ở những bệnh nhân này (Sahin và cs., 2015).

Một số tác giả giải thích cơ chế các hormone buồng trứng ảnh hưởng đến sự làm tổ của phôi là do tác động đến hoạt động co bóp của tử cung xung quanh thời điểm cửa sổ làm tổ. Nghiên cứu của Zhu (2012) ghi nhận có mối liên quan giữa nồng độ estradiol cao trong ngày cho hCG và chiều hướng nhu động ở tử cung và vòi trứng r = 0,30; P < 0,01. Ở chu kì có kích thích buồng trứng, nhu động ở tử cung tăng lên gấp 1,3 lần so với chu kì tự nhiên (P < 0,01) và 80-90% hướng nhu động là từ cổ đến đáy tử cung. Phôi sẽ di chuyển về phía vòi trứng nhưng không được đưa trở lại lòng tử cung, dẫn đến TNTC. Tác giả cũng đưa ra ghi nhận nồng độ progesterone giúp làm giảm nhu động này (Zhu và cs., 2012). Tuy nhiên trong nghiên cứu gần đây, Hajishafiha tiến hành trên 249 bệnh nhân, chia làm 4 nhóm với nồng độ progesterone ngày cho hCG lần lượt là 0,9 ng/mL, 0,9-1,4 ng/mL, 1,5-1,9 ng/mL và ≥ 2 ng/mL. Tỉ lê thai lâm sàng, TNTC và sẩy thai giữa 4 nhóm không có sự khác biệt (P = 0,68). Như vậy, chưa chứng minh được nồng độ progesterone cao sẽ làm tăng hay giảm nguy cơ TNTC (Hajishafiha và cs., 2015).

Bên cạnh đó, một nghiên cứu khác cũng cho thấy độ dày niêm mạc tử cung (NMTC) là yếu tố ảnh hưởng đến hướng nhu động của tử cung. Tác giả Rombauts ghi nhận sự khác biệt về tỉ lệ TNTC giữa nhóm có NMTC < 9mm và nhóm có NMTC 9-12mm (OR = 0,44, 95% CI 0,29-0,69; P = 0,01) và so với nhóm NMTC 12mm thì sự khác biệt là OR = 0,27, 95% CI 0,10-0,77; P = 0,01. NMTC càng dày thì nguy cơ TNTC càng giảm. Nguyên nhân là do NMTC dày thì nhu động trong tử cung sẽ hướng từ đáy về cổ tử cung, giúp cho phôi không bị kẹt lại ở vòi trứng gây TNTC (Rombauts và cs., 2015).

Vì những tác động của hormone trong quá trình kích thích buồng trứng nên chuyển phôi tươi là không tối ưu. Tuy vậy, một số tác giả cho rằng ở thời điểm ngày 6 và ngày 7 sau hCG thì dưới tác động của progesterone, nhu động của tử cung giảm, vì vậy, chuyển phôi ngày 5 có thể có lợi để tránh TNTC. Tuy nhiên, trong những nghiên cứu gần đây, tỉ lệ TNTC không khác biệt khi chuyển phôi tươi ngày 3 so với chuyển phôi tươi ngày 5 (Smith và cs., 2013; Fang và cs., 2015). Như vậy, việc chuyển phôi tươi ngày 5 vẫn chưa phải là giải pháp tốt để giảm tỉ lệ TNTC.

Có thể thấy rằng nồng độ estradiol cao cùng với sự thay đổi hướng nhu động của tử cung là hai yếu tố chính lí giải nguyên nhân tỉ lệ TNTC cao trong các chu kì kích thích buồng trứng có chuyển phôi tươi, như vậy, chuyển phôi trữ lạnh có thể trở thành giải pháp để tránh tác động của các yếu tố trên vào thời điểm làm tổ của phôi.
Có nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá tỉ lệ TNTC giữa chu kì chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ lạnh. Nghiên cứu của Shapiro khảo sát 2.150 chu kì chuyển phôi blastocyst; trong đó, có 1.460 chu kì chuyển phôi tươi và 690 chu kì chuyển phôi trữ lạnh. Tỉ lệ TNTC cao hơn ở nhóm chuyển phôi tươi (RR = 7,3, 95% CI 1,7-31,0) (Shapiro và cs., 2012). Tác giả Huang so sánh 15.042 chu kì chuyển phôi tươi và 12.255 chu kì chuyển phôi trữ lạnh. Tỉ lệ TNTC cao hơn ở nhóm bệnh nhân chuyển phôi tươi là 4,62% so với chuyển phôi trữ lạnh 2,22% (Huang và cs., 2014). Một nghiên cứu khác gần đây cũng cho kết luận tương tự: chuyển phôi trữ lạnh làm giảm 65% nguy cơ TNTC (OR = 0,35, 95% CI 0,29-0,42; P < 0,001) (Londra và cs., 2015). Mặc dù vậy, vẫn có một số nghiên cứu không chứng minh được sự khác biệt về tỉ lệ TNTC giữa nhóm chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ lạnh (Jee và cs., 2009; Decleer và cs., 2014).

Gần đây, có nhiều nghiên cứu chứng minh chuyển phôi trữ lạnh ngày 5 cho kết quả TNTC thấp nhất so với chuyển phôi tươi / trữ lạnh ngày 3 hay chuyển phôi tươi ngày 5 (Ishihara và cs., 2011; Li và cs., 2015; Fang và cs., 2015). Đầu tiên là tác giả Ishihara tìm ra chiến lược chuyển phôi tốt nhất giúp giảm tỉ lệ TNTC là chuyển một phôi trữ lạnh ngày 5. Tác giả so sánh tỉ lệ TNTC khi chuyển 1 phôi ngày 3 và ngày 5 trong ở các nhóm: chuyển phôi tươi IVF, chuyển phôi tươi ICSI và chuyển phôi trữ lạnh. Trong các nhóm bệnh nhân này, nhóm chuyển một phôi trữ lạnh ngày 5 có tỉ lệ TNTC thấp nhất (Ishihara và cs., 2011).

Bảng 1

Nghiên cứu hồi cứu gần đây của Fang với cỡ mẫu là 3.183 bệnh nhân (Fang và cs., 2015), tỉ lệ TNTC ghi nhận trong từng nhóm như bảng 2.

Bảng 2

Một nghiên cứu khác của Li cũng cho thấy kết quả TNTC thấp nhất khi chuyển một phôi trữ lạnh ngày 5. Tỉ lệ TNTC trong nhóm chuyển một phôi là 1,2%, thấp hơn so với nhóm chuyển 2 phôi là 1,8% (P < 0,01). Ngoài ra, nhóm chuyển phôi tươi ngày 3 cho tỉ lệ TNTC cao nhất là 1,9%, sau đó là nhóm chuyển phôi trữ lạnh ngày 3 với 1,7%, nhóm chuyển phôi tươi ngày 5 có tỉ lệ TNTC là 1,3% và thấp nhất là 0,8% ở nhóm chuyển phôi trữ lạnh ngày 5. Chuyển phôi trữ lạnh ngày 3 làm giảm tỉ lệ TNTC 30% so với chuyển phôi tươi (aOR = 1,30, 95% CI 1,07-1,59). Tương tự, chuyển phôi trữ lạnh ngày 5 giúp giảm đáng kể tỉ lệ TNTC (aOR = 0,70, 95% CI 0,54-0,91) so với chuyển phôi tươi ngày 5. Chuyển phôi trữ lạnh ngày 5 cho kết quả tốt hơn vì tránh được tác động của các hormone do nang noãn tiết ra trong quá trình kích thích buồng trứng. Ngoài ra, chuyển phôi ngày 5 làm tổ tốt hơn so với chuyển phôi đang phân chia (Li và cs., 2015).

Phôi và kĩ thuật chuyển phôi

Trong những năm trước đây, người ta đã thất bại trong việc đưa ra bằng chứng những bất thường nhiễm sắc thể của phôi có liên quan đến tỉ lệ TNTC. Vì vậy, nguyên nhân dẫn đến TNTC phần lớn được cho là do tử cung hay vòi trứng. Tuy nhiên đến năm 2008, Revel đã đưa ra một giả thuyết rằng chất lượng phôi cũng ảnh hưởng đến sự làm tổ. E-cadherin là một phân tử bám dính do các phôi bào tiết ra giúp điều hòa tiến trình làm tổ. Phân tử này hiện diện cao ở vòi trứng trên những bệnh nhân bị TNTC có điều trị IVF so với bệnh nhân có TNTC tự nhiên. Có thể những phôi bào được nuôi cấy trong môi trường thí nghiệm tiếp xúc với những cytokine và các yếu tố tăng trưởng nên tạo ra nhiều E-cadherin hơn. Vì vậy, nguyên nhân TNTC do IVF có thể không chỉ do nguyên nhân cơ học và có thể liên quan đến những cơ chế hóa học (Revel và cs., 2008). 

Gần đây, một yếu tố tác động lên phôi được khảo sát có thể liên quan đến nguy cơ TNTC là môi trường nuôi cấy phôi. Tác giả Lin tiến hành nghiên cứu hồi cứu 23.481 chu kì chuyển phôi tươi có 364 bệnh nhân bị TNTC, trong đó, có 3,01% trong nhóm nuôi cấy bằng môi trường G5, 3,89% với môi trường G5 Plus và 4,04% đối với môi trường Global. So với môi trường G5 thì hai nhóm còn lại đều cho tỉ lệ TNTC cao hơn có ý nghĩa (P < 0,05). Mỗi môi trường nuôi cấy đều có thành phần chất dinh dưỡng, vitamin và các chất tăng trưởng khác nhau.Trên công thức của nhà sản xuất, môi trường G5 nồng độ HSA (human serum albumin) là 5 mg/mL và với môi trường Global, nồng độ HSA là 9 mg/mL. Ngoài sự khác biệt về nồng độ HSA, trong môi trường nuôi cấy còn chứa khoảng 110 loại protein không được nêu tên khác. Những loại protein này có thể ảnh hưởng đến chức năng sinh học như: hoạt hóa men peptidase, phản ứng bảo vệ, điều hòa chức năng hormone… Phôi sẽ hấp thu các protein này, nó sẽ ảnh hưởng sự biểu hiện gen của phôi thai trong quá trình phát triển và làm tổ. Mặc dù chưa xác định rõ cơ chế, ta cũng ghi nhận sự khác biệt về tỉ lệ TNTC với các phôi được nuôi cấy từ những môi trường khác nhau. Trong tương lai, những nghiên cứu về hướng sinh học và phát triển của phôi sẽ giúp tìm ra nguyên nhân làm tăng tỉ lệ TNTC trong điều trị thụ tinh ống nghiệm (Lin và cs., 2015).

Kĩ thuật chuyển phôi là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ TNTC. Nghiên cứu của Coroleu vị trí đầu catheter khi chuyển phôi so với đáy tử cung. Trong đó, có 180 bệnh nhân chia làm 3 nhóm dựa trên khoảng cách catheter so với đáy tử cung, nhóm 1 (10 ± 1,5mm), nhóm 2 (15 ± 1,5mm), nhóm 3 (20 ± 1,5mm). Trong nhóm 1, có một ca TNTC, hai nhóm còn lại không có trường hợp nào. Tỉ lệ làm tổ của nhóm 1 (20,6%) cũng thấp hơn so với hai nhóm còn lại (31% so với 33%) (Coroleu và cs., 2002). Một số nguyên cứu khác cũng cho thấy nếu chuyển phôi sát đáy sẽ làm tăng nguy cơ TNTC (Nazari và cs., 1993; Keegan và cs., 2007). Bên cạnh đó, thời gian chuyển phôi cũng là yếu tố làm thay đổi kết cục có thai. Nếu thời gian chuyển phôi chậm hơn (> 10 giây) và cách đáy tử cung xa hơn thì kết quả thai sẽ tốt hơn (Eytan và cs., 2007).

Một số bàn luận về vấn đề số lượng phôi chuyển có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ TNTC. Nghiên cứu của tác giả Ishihara cho thấy tỉ lệ TNTC thấp hơn ở nhóm chuyển một phôi trữ lạnh ngày 5 so với chuyển một phôi tươi ngày 5. Theo tác giả thì khả năng làm tổ của phôi ngày 5 cao nên nếu chuyển nhiều phôi ngày 5 thì có thể sẽ làm tăng nguy cơ TNTC (Ishihara và cs., 2011). Những nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự tỉ lệ TNTC thấp hơn ở bệnh nhân chuyển một phôi (Yanaihara và cs., 2008; Li và cs., 2015). Tuy nhiên, một nghiên cứu tổng quan hệ thống lại đưa ra bằng chứng là không có sự khác biệt tỉ lệ TNTC dựa trên số phôi chuyển (RR = 0,39, 95% CI 0,08-1,99), rất có thể là do cỡ mẫu trong nghiên cứu này vẫn chưa đủ lớn để tạo khác biệt (Gelbaya và cs., 2010).

Điều trị Thai ngoài tử cung và kết cục

Khi bệnh nhân phát hiện bị TNTC thì có nhiều cách điều trị như: dùng nội khoa bằng methotrexate (MTX), điều trị mổ lấy khối thai ngoài bảo tồn vòi trứng, hay cắt bỏ vòi trứng và cũng có thể chỉ theo dõi đến khi khối thai ngoài tử cung tự tiêu đi.
Việc phẫu thuật cắt vòi trứng là lựa chọn tối ưu nếu bệnh nhân sợ nguy cơ tái phát TNTC hay khi bệnh nhân vẫn còn lại một bên vòi trứng bình thường (Mol và cs., 2014). Trong khi đó, điều trị MTX sẽ giúp tránh bỏ sót bệnh lí tế bào nuôi, tuy nhiên, không thể dùng để điều trị trong trường hợp vừa có thai ngoài vừa có thai sống trong tử cung (Refaat và cs., 2015). Một số tác giả cho rằng phương pháp phẫu thuật cắt tai vòi có khuyết điểm là ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng cho thấy sự khác biệt về đáp ứng buồng trứng cũng như tỉ lệ có thai giữa nhóm dùng MTX và phẫu thuật sau đó được kích thích buồng trứng lại (Wiser và cs., 2013; Hill và cs., 2014).

Đối với bệnh nhân điều trị hỗ trợ sinh sản, TNTC có xác suất xảy ra cao hơn bình thường. Nguyên nhân làm tăng tỉ lệ TNTC có thể do bệnh nhân có tiền căn TNTC trước đó, tiền căn phẫu thuật, tiền căn nhiễm trùng hay đặt dụng cụ tử cung. Ngoài ra, quá trình điều trị kích thích buồng trứng làm thay đổi nội tiết và chiều nhu động trong tử cung, dẫn đến phôi có xu hướng làm tổ trên vòi trứng. Để tránh được yếu tố này thì chiến lược chuyển phôi trữ lạnh vào ngày 5 làm giảm đáng kể tỉ lệ TNTC so với chuyển phôi tươi. Trong tương lai, những nghiên cứu về mặt sinh học của phôi sẽ giúp tìm ra thêm được những cơ chế và giáp pháp giúp tránh được nguy cơ TNTC cho bệnh nhân. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Chang HJ, Suh CS (2010). Ectopic pregnancy after assisted reproductive technology: what are the risk factors? Current opinion in obstetrics & gynecology; 22(3),202-207.
2.    Coroleu Buenaventura, Barri Pedro N, Carreras Olga, Martínez Francisca, Parriego Mónica, Hereter Lourdes, Parera Nuria, Veiga Anna and Balasch Juan (2002). The influence of the depth of embryo replacement into the uterine cavity on implantation rates after IVF: a controlled, ultrasound-guided study. Human Reproduction; 17(2),341-346.
3.    Decleer W, Osmanagaoglu K, Meganck G, Devroey P (2014). Slightly lower incidence of ectopic pregnancies in frozen embryo transfer cycles versus fresh in vitro fertilization-embryo transfer cycles: a retrospective cohort study. Fertil Steril; 101(1):162-165.
4.    Eytan O, Elad D, Jaffa AJ (2007). Evaluation of the embryo transfer protocol by a laboratory model of the uterus. Fertil Steril; 88(2),485-493.
5.    Fang C, Huang R, Wei LN, Jia L (2015). Frozen-thawed day 5 blastocyst transfer is associated with a lower risk of ectopic pregnancy than day 3 transfer and fresh transfer. Fertil Steril; 103(3):655-661.e3.
6.    Galliano D, Bellver J, Díaz-García C, Simón C, Pellicer A (2015). ART and uterine pathology: how relevant is the maternal side for implantation? Hum Reprod Update; 21(1):13-38.
7.    Gradison M (2012). Pelvic inflammatory disease. American Family Physician; 85(8),791-796.
8.    Hajishafiha Mahsomeh, Shahbazi Zahra, Pakniyat Abdol Ghader, Oshnouei Sima, Kiarang Nazila (2015). Relationship between progesterone level on the day of human chorionic gonadotropin administration with outcomes of intra-cytoplasmic sperm injection in infertile couples. Iran J Reprod Med; 13(7):397-402.
9.    Hill MJ, Cooper JC, Levy G, Alford C, Richter KS, DeCherney AH, Katz CL, Levens ED, Wolff EF (2014). Ovarian reserve and subsequent assisted reproduction outcomes after methotrexate therapy for ectopic pregnancy or pregnancy of unknown location. Fertil Steril; 101(2):413-419.
10.  Huang B, Hu D, Qian K, Ai J, Li Y, Jin L, Zhu G, Zhang H (2014). Is frozen embryo transfer cycle associated with a significantly lower incidence of ectopic pregnancy? An analysis of more than 30,000 cycles. Fertil Steril; 102(5):1345-1349.
11.  Ishihara O, Kuwahara A, Saitoh H (2011). Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ectopic pregnancy risk: an analysis of single embryo transfer cycles in Japan. Fertil Steril; 95(6),1966-1969.
12.  Jee BC, Suh CS, Kim SH (2009). Ectopic pregnancy rates after frozen versus fresh embryo transfer: a meta-analysis. Gynecologic and Obstetric investigation; 68(1),53-57.
13.  Keegan DA, Morelli SS, Noyes N, Flisser ED, Berkeley AS, Grifo JA (2007). Low ectopic pregnancy rates after in vitro fertilization: do practice habits matter? Fertil Steril; 88(3):734-736.
14.  Li Z, Sullivan EA, Chapman M, Farquhar C, Wang YA (2015). Risk of ectopic pregnancy lowest with transfer of single frozen blastocyst. Human reproduction (Oxford, England); 30(9),2048-2054.
15.  Lin S, Li R, Zheng X, Chi H, Ren X, Yang R, Liu P, Qiao J (2015). Influence of embryo culture medium on incidence of ectopic pregnancy in in vitro fertilization. Fertil Steril; 104(6):1442-1445.
16.  Londra L, Moreau C, Strobino D, Garcia J, Zacur H, Zhao Y (2015). Ectopic pregnancy after in vitro fertilization: differences between fresh and frozen-thawed cycles. Fertil Steril; 104(1):110-118.
17.  Malak M et al. (2011). Risk factors for ectopic pregnancy after in vitro fertilization treatment. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada: JOGC = Journal d’obstétrique et gynécologie du Canada. JOGC; 33(6),617-619.
18.  Mitchell C, Prabhu M (2013). Pelvic inflammatory disease: current concepts in pathogenesis, diagnosis and treatment. Infectious disease clinics of North America; 27(4),793-809.
19.  Mol F et al. (2014). Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet (London, England); 383(9927),1483-1489.
20.  Nazari A et al. (1993). Embryo transfer technique as a cause of ectopic pregnancy in in vitro fertilization. Fertil Steril; 60(5),919-921.
21.  Parashi S, Moukhah S, Ashrafi M (2014). Main risk factors for ectopic pregnancy: a case-control study in a sample of Iranian women. International Journal of Fertility & Sterility; 8(2),47-54.
22.  Patil M (2012). Ectopic pregnancy after infertility treatment. Journal of human reproductive sciences; 5(2),154-165.
23.  Refaat B, Dalton E, Ledger WL (2015). Ectopic pregnancy secondary to in vitro fertilisation-embryo transfer: pathogenic mechanisms and management strategies. Reproductive biology and endocrinology: RB&E; 13,30.
24.  Revel A, Ophir I, Koler M, Achache H, Prus D (2008). Changing etiology of tubal pregnancy following IVF. Hum Reprod; 23(6):1372-1376.
25.  Rombauts L, McMaster R, Motteram C, Fernando S (2015). Risk of ectopic pregnancy is linked to endometrial thickness in a retrospective cohort study of 8,120 assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod; 30(12):2846-2852.
26.  Sahin S, Ozay A, Ergin E, Turkgeldi L, Kürüm E, Ozornek H (2015). The risk of ectopic pregnancy following GnRH agonist triggering compared with hCG triggering in GnRH antagonist IVF cycles. Arch Gynecol Obstet; 291(1):185-191.
27.  Shapiro BS, Daneshmand ST, De Leon L, Garner FC, Aguirre M, Hudson C (2012). Frozen-thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy. Fertil Steril; 98(6):1490-1494.
28.  Smith LP, Oskowitz SP, Dodge LE, Hacker MR (2013). Risk of ectopic pregnancy following day-5 embryo transfer compared with day-3 transfer. Reprod Biomed Online; 27(4):407-413.
29.  Wang J, Wei Y, Diao F, Cui Y, Mao Y, Wang W, Liu J (2013). The association between polycystic ovary syndrome and ectopic pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer. Am J Obstet Gynecol; 209(2):139.e1-e9.
30.  Wiser A, Gilbert A, Nahum R, Orvieto R, Haas J, Hourvitz A, Weissman A, Younes G, Dirnfeld M, Hershko A, Shulman A, Tsafrir A, Holzer H, Shalom-Paz E, Tulandi T (2013). Effects of treatment of ectopic pregnancy with methotrexate or salpingectomy in the subsequent IVF cycle. Reprod Biomed Online; 26(5):449-453.
31.  Wu Z, Li R, Ma Y, Deng B, Zhang X, Meng Y, Chen X, Liu P, Qiao J (2012). Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol concentrations on pregnancy outcomes in GnRH agonist cycles. Reprod Biomed Online; 24(5):511-520.
32.  Yanaihara Atsushi, Yorimitsu Takeshi, Motoyama Hiroshi, Ohara Motohiro, Kawamura Toshihiro (2008). Clinical outcome of frozen blastocyst transfer; single vs. double transfer. J Assist Reprod Genet; 25(11-12):531-534.
33.       Yoshino O, Hayashi T, Osuga Y, Orisaka M, Asada H, Okuda S, Hori M, Furuya M, Onuki H, Sadoshima Y, Hiroi H, Fujiwara T, Kotsuji F, Yoshimura Y, Nishii O, Taketani Y (2010). Decreased pregnancy rate is linked to abnormal uterine peristalsis caused by intramural fibroids. Hum Reprod; 25(10):2475-2479.
34.       Yoshino O et al. (2011). Myomectomy decreases abnormal uterine peristalsis and increases pregnancy rate. Journal of minimally invasive gynecology; 19(1),63-67.
35.       Zhu L, Li Y, Xu A (2012). Influence of controlled ovarian hyperstimulation on uterine peristalsis in infertile women. Hum Reprod; 27(9),2684-2689.