Đỗ Khoa Nam

I. ĐẠI CƯƠNG

Kể từ thập niên 70 của thế kỷ trước cho đến nay, Streptococcus nhóm B (GBS) vẫn được xem là tác nhân hàng đầu gây bệnh lý nhiễm trùng sơ sinh. GBS cư trú trong đường tiêu hóa và niệu dục của phụ nữ, thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng trong hầu hết các trường hợp. Tuy nhiên, GBS có thể gây ra tình trạng nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng ối, nhiễm trùng huyết , viêm nội mạc tử cung hậu sản ở một số thai phụ. Sự lây truyền dọc từ mẹ sang con có thể xảy ra khi thai phụ có nhiễm GBS âm đạo vào thời điểm chuyển dạ hoặc ối vỡ. Sự lây nhiễm này là yếu tố nguy cơ quan trọng của nhiễm trùng sơ sinh.

GBS thường gây nên nhiễm trùng sơ sinh trầm trọng với triệu chứng đa dạng, không điển hình và tỉ lệ tử vong cao. Từ  thập niên 80 trở về trước khi chưa có chiến lược điều trị kháng sinh dự phòng hiệu quả, tần suất bệnh lý do GBS khởi phát sớm khoảng 1,5 trường hợp trên 1000 trẻ sinh sống và tỷ lệ tử vong sơ sinh của bệnh lý nhiễm trùng này lên tới 50%. Ngoài ra, GBS còn là tác nhân gây nên thai chết lưu, vỡ ối sớm và tình trạng sanh non.

Năm 1996, trung tâm kiểm soát dịch bệnh của Mỹ (CDC) và tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ban hành khuyến cáo về chiến lược điều trị dự phòng nhiễm GBS dựa vào các yếu tố nguy cơ ở các thai phụ. Số liệu từ những nghiên cứu quy mô lớn về tính hiệu quả của chiến lược dự phòng nhiễm GBS đã cho thấy sự giảm ngoạn mục của tần suất bệnh và tỷ lệ tử vong. Hiện nay, với việc áp dụng phác đồ kháng sinh dự phòng dựa vào kết quả cấy tầm soát bệnh phẩm âm đạo - trực tràng khi thai kỳ 35 – 37 tuần, tỷ lệ tử vong sơ sinh của nhiễm trùng sơ sinh do GBS ở Mỹ và các nước phương Tây là 4% - 6% [7].

II. HIỆU QUẢ CỦA CÁC CHIẾN LƯỢC DỰ PHÒNG

1. Hiệu quả của khuyến cáo sử dụng kháng sinh dự phòng 1996

Nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng sơ sinh vốn là tác nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ, trung tâm kiểm soát dịch bệnh của Hoa Kỳ (CDC), trường đại học sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) và hiệp hội nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) đã ban hành khuyến cáo sử dụng kháng sinh dự phòng cho các thai phụ vào năm 1996. Phiên bản đầu tiên về chiến lược dự phòng nhiễm trùng sơ sinh này được áp dụng dựa vào các yếu tố nguy cơ. Chỉ định sử dụng kháng sinh là khi thai phụ có một trong những yếu tố nguy cơ sau :
· Vỡ ối  18 giờ.
· Sốt  38 0C.
· Thai kỳ  37 tuần.
Sau một thời gian áp dụng các hướng dẫn về sử dụng kháng sinh dự phòng, các nhà nghiên cứu đã thực hiện nhiều nghiên cứu để đánh giá chương trình nàyvà nhận thấy hiệu quả vô cùng to lớn:
· Giảm tỉ lệ truyền dọc từ mẹ qua con
· giảm 21% tỷ lệ bệnh lý nhiễm trùng GBS ở mẹ
· giảm 70% bệnh lý nhiễm trùng sơ sinh sớm.

2. So sánh hiệu quả của các chiến lược sử dụng kháng sinh dự phòng

Trong thực tế, chiến lược sử dụng kháng sinh dự phòng dựa vào kết quả của chương trình tầm soát GBS ở âm đạo và trực tràng thai phụ khi thai kỳ đạt 35 – 37 tuần đã được áp dụng từ năm 1996. Tranh cãi về tính hiệu quả của 2 chiến lược đã kéo dài trong một thời gian dài do không có những thử nghiệm lâm sàng có giá trị để so sánh các chiến lược này với nhau. Một số nghiên cứu được tiến hành riêng lẻ tại những bệnh viện cho thấy sử dung kháng sinh dự phòng dựa vào chương trình tầm soát có hiệu quả hơn là dựa vào các yuế tố nguy cơ. Tuy nhiên, cần phải tiến hành những thử nghiệm lâm sàng với quy mô lớn và mẫu có tính đại diện cho cộng đồng để so sánh 2 chiến lược một cách trực tiếp thì kết luận mới có giá trị. Sau một thời gian áp dụng song song 2 chiến lược, những thử nghiệm có quy mô lớn đã được tiến hành và kết luận: chiến lược dự phòng nhiễm trùng sơ sinh do GBS dựa vào cấy khuẩn tầm soát cho hiệu quả cao hơn dựa vào các yếu tố nguy cơ [8]. Đó là cơ sở để CDC đưa ra phiên bản thứ 2 về khuyến cáo sử dụng kháng sinh dự phòng năm 2002 và được tổ chức y tế thế giới phổ biến như một chiến lược tầm soát mang tính toàn cầu.

III. NHỮNG NHƯỢC ĐIỂM CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHÒNG

1. Dị ứng kháng sinh

Thai phụ có thể dị ứng với kháng sinh dự phòng ở nhiều mức độ khác nhau. Vấn đề này đã được lưu ý ngay từ khi ban hành phiên bản khuyến cáo thứ nhất (1996). Mức độ dị ứng nặng nhất là sốc phản vệ. Tuy nhiên, sốc phản vệ khá hiếm xảy ra sốc phản vệ do penicilline từ 4/10.000 đến 4/100.000) và tử vong do sốc phản vệ càng thấp hơn do thai phụ được sử dụng kháng sinh trong bệnh viện có đầy đủ phương tiện chống sốc, do đó chiến lược sử dụng kháng sinh vẫn được áp dụng do hiệu quả to lớn của nó. Ngoài ra, khoảng 10% dân số bị dị ứng với penicilline ở các mức độ nhẹ hơn.

2. GBS kháng thuốc

Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu [3],[5],[9],[11] đã khẳng định không có chủng Streptococcus nhóm B đề kháng với penicillin và ampicillin. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của 2 kháng sinh này đối với việc ngăn ngừa nhiễm trùng sơ sinh sớm do liên cầu khuẩn nhóm B. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Simoes và cộng sự [10] thực hiện tại một trung tâm y khoa ở Chicago, tỷ lệ giảm độ nhạy cảm của Streptococcus nhóm B với penicillin và ampicillin là 15% và 17%.

Các nghiên cứu đã kết luận rằng các dòng Streptococcus nhóm B nhạy cảm với penicillin cũng nhạy cảm với cefazolin. Một số nghiên cứu cho thấy liên cầu nhóm B nhạy cảm 100% với cefazolin và cefotaxim. Nhưng trong nghiên cứu của Simoes và cộng sự [10], tỷ lệ kháng cefazolin và ceftriaxone của Streptococcus nhóm B là 15% và 33%.

Những số liệu nghiên cứu cho thấy Streptococcus nhóm B kháng với nhóm macrolide ngày càng tăng kể từ năm 1996 [1],[2],[4],[6]. Erythromycin và clindamycin là 2 kháng sinh cùng nhóm, nhưng những liên cầu khuẩn nhóm B kháng với thuốc này không phải luôn luôn kháng với thuốc còn lại. Những báo cáo tại Mỹ và Canada từ năm 1998 đến năm 2001 cho thấy tỷ lệ Streptococcus nhóm B kháng với erythromycin và clindamycin là 7% đến 25% và 3% đến 15%. Ngoài ra, Streptococcus nhóm B cũng có tỷ lệ kháng cao với những kháng sinh khác của nhóm macrolide [5],[10].

Vancomycin là kháng sinh thường được sử dụng trong nhóm cycline. Trên thực tế, kháng sinh này được dùng một cách giới hạn vì xuất hiện các dòng vi khuẩn gram dương kháng thuốc (Enterococcus, Staphylococcus aureus). Tuy vậy, các liên cầu khuẩn nhóm B hiện nay vẫn nhạy cảm với kháng sinh này [9],[10],[11].

IV. KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHÒNG 2002

1. Tất cả phụ nữ mang thai cần được tầm soát để phát hiện tình trạng nhiễm GBS ở âm đạo và trực tràng khi thai kỳ đạt 35 – 37 tuần. Khi bị vỡ ối hoặc bước vào chuyển dạ, các thai phụ đã được xác định nhiễm GBS trong chiến lược tầm soát sẽ được sử dụng kháng sinh dự phòng. Cần lưu ý là kết quả tầm soát chỉ có giá trị trong thai kỳ đó. Điều này cũng đồng nghĩa là những thai kỳ trước có phát hiện nhiễm GBS không phải là chỉ định để sử dụng kháng sinh dự phòng cho thai kỳ sau.

2. Các thai phụ bị nhiễm khuẩn niệu do GBS (phân lập từ nước tiểu với bất kỳ nồng độ nào), cần được sử dụng kháng sinh dự phòng vì các đối tượng này có nguy cơ cao sinh ra trẻ bị nhiễm trùng sơ sinh. Việc cấy tầm soát khi thai kỳ đạt 35 – 37 tuần ở những thai phụ bị nhiễm trùng tiểu do GBS là không cần thiết.

3. Những thai phụ đã từng sinh con bị nhiễm trùng sơ sinh thì cần sử dụng kháng sinh dự phòng mà không cần phải tham gia chương trình tầm soát GBS nữa.

4. Nếu một thai phụ không được cấy tầm soát GBS hoặc đã được tầm soát nhưng chưa nhận được kết quả mà đã vào chuyển dạ hay bị vỡ ối thì chỉ định dùng kháng sinh dự phòng dựa vào các yếu tố nguy cơ sau. Thai phụ có kết quả cấy tầm soát âm tính thì không cần sử dụng kháng sinh dự phòng bệnh lý do GBS ngay cả khi có những yếu tố nguy cơ trên.

5. Các phụ nữ bị dọa sanh non cần được cân nhắc sự cần thiết sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm trùng sơ sinh do GBS.

6. Việc lấy mẫu để cấy khuẩn có thể được hiện tại phòng khám do chính thai phụ (đã được hướng dẫn cụ thể) hoặc nhân viên y tế thực hiện. Mẫu phải được lấy từ âm đạo (không cần dùng mỏ vịt) và trực tràng rồi đặt vào môi trường vận chuyển không có chất dinh dưỡng (môi trường Amie hoặc Stuarts). sau đó, mẫu được cho vào môi trường dinh dưỡng chọn lọc, ủ qua đêm rồi được cấy lên môi trường thạch máu.

7. Kết quả cấy (âm tính hoặc dương tính) và kháng sinh đồ được cung cấp cho nhân viên y tế thực hiện tầm soát và cơ sở y tế mà thai phụ sanh bé. Nếu thai phụ dị ứng với peniciline thì thông tin này phải được ghi nhận trên nhãn của mẫu bệnh phẩm để phòng xét nghiệm chú ý thực hiện kháng sinh đồ với clindamycin và erythromycin.

8. Các nhân viên y tế nên thông báo kết quả cấy cho thai phụ và thông tin về các biện pháp điều trị. Khi không bị nhiễm trùng tiểu do GBS thì không nên sử dụng kháng sinh dự phòng khi chưa có chuyển dạ.

9. Các thai phụ có kết quả cấy khuẩn dương tính mà cần phải mổ láy thai khi chưa vào chuyển dạ và chưa vỡ ối thì không cần dùng kháng sinh dự phòng nhiễm GBS.
10.  Phác đồ kháng sinh dự phòng nhiễm trùng sơ sinh

Kháng sinh đầu tay được khuyến cáo là penicillin hoặc ampicillin. Penicillin là lựa chọn hàng đầu vì phổ kháng khuẩn hẹp hơn ampicillin nên ít gây ra kháng thuốc do chọn lọc hơn.

Với những thai phụ dị ứng với PNC, các khuyến cáo đã đưa ra những lựa chọn kháng sinh khác như cefazolin, erythromycin, clindamycin hay vancomycin.

Khi thai phụ không có các yếu tố nguy cơ cao bị phản vệ do penicillin (mẫn cảm tức thì với penicillin, hen, đang sử dụng thuốc ức chế thụ thể giao cảm ) thì được khuyến cáo sử dụng cefazolin. Kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ nhất này có phổ kháng khuẩn hẹp, nồng độ thuốc tập trung trong dịch ối cao. Ngược lại, khi thai phụ có các yếu tố nguy cơ cao bị phản vệ do penicillin thì các kháng sinh nhóm macrolide được lựa chọn để điều trị. Tuy nhiên, do tỷ lệ kháng với erythromycin và clindamycin ngày càng tăng, các khuyến cáo khuyến khích thực hiện kháng sinh đồ ở thời điểm tầm soát Streptococcus nhóm B ở những thai phụ có nguy cơ cao bị phản vệ với penicillin.

Những trường hợp thai phụ có nguy cơ cao bị phản vệ do penicillin  mà nhiễm Streptococcus nhóm B kháng với cả 2 kháng sinh nhóm macrolide hoặc không được thực hiện kháng sinh đồ thì vancomycin là kháng sinh được khuyên dùng.

Việc điều trị chỉ bắt đầu khi vào chuyển dạ hoặc vỡ ối. Thai phụ được dùng kháng sinh cho tới lúc sanh. Các kháng sinh sử dụng đường tĩnh mạch vì nồng độ thuốc trong dịch ối đạt cao hơn so với sử dụng thuốc đường uống hay tiêm trong cơ.

11. Các bé có mẹ đã được sử dung kháng sinh dự phòng thì không cần dùng kháng sinh dự phòng một cách thường quy. Tuy nhiên, kháng sinh được chỉ định khi bé có triệu chứng nhiễm trùng huyết.

12. Các cơ sở y tế cộng đồng thuộc các cấp khác nhau được khuyến khích trong việc kết hợp với các bệnh viện để:
§ Giám sát bệnh lý nhiễm trùng sơ sinh do tác nhân GBS
§ Thực hiện các hoạt động nhằm thúc đẩy dự phòng nhiễm trùng sơ sinh
§ Thúc đẩy công tác tuyên truyền và giáo dục nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng sơ sinh.
Ngoài ra, việc giám sát các trường hợp nhiễm trùng sơ sinh do các tác nhân khác cũng cần được khuyến khích.

Preference
1. Andrews JJ, Diekema DJ, Hunter SK, et al (2000), “Group B streptococci causing neonatal bloodstream infection: antimicrobial susceptibility and serotyping results from SENTRY centers in the Western Hemisphere”, Am J Obstet Gynecol;183:859--62.

2. Bland ML, Vermillion ST, Soper DE, Austin M (2001), “Antibiotic resistance patterns of group B streptococci in late third-trimester rectovaginal cultures”, Am J Obstet Gynecol;184:1125--6.

3. Decoster L, Frans J, Blanckaert H, Lagrou K, Verhaegen J (2005), “Antimicrobial susceptibility of group B streptococci collected in two Belgian hospitals”, Acta Clin Belg; 60(4):180-4.

4. Fernandez M, Hickman ME, Baker CJ (1998), “Antimicrobial susceptibilities of group B streptococci isolated between 1992 and 1996 from patients with bacteremia or meningitis”, Antimicrob Agents Chemother;42:1517--9.

5. Gonzalez JJ, Andreu A (2004), “Grupo de Estudio de Infeccion Perinatal, Sociedad Espanola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. Susceptibility of vertically transmitted Group B streptococci to antimicrobial agents. Multicenter study”, Enferm Infecc Microbiol Clin,22(5):286-91.

6. Lin FYC, Azimi PH, Weisman LE, et al (2000), “Antibiotic susceptibility profiles for group B streptococci isolated from neonates”, Clin Infect Dis, 31:76--9.

7. Samuel P, Gotoff (1996), “Epidermiology, Immunity and Pathogenesis” , Nelson, Texbook of pediatrics, volume 1, p. 514 – 517.

8. Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R, et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002;347:233--9.

9. Silverman NS, Morgan M, Nichols WS (2000), “Antibiotic resistance patterns of group B streptococcus in antenatal genital cultures”, J Reprod Med, 45:979--82.

10. Simoes JA, Aroutcheva AA, Heimler I, Faro S (2004), “Antibiotic resistance patterns of group B streptococcal clinical isolates”, Infect Dis Obstet Gynecol, 12(1):1-8.
11. Stylianopoulos A, Kelly N, Garland S (2003), “Is penicillin and/or erythromycin resistance present in clinical isolates of group B streptococcus in our community?”, Enferm Infecc Microbiol Clin, 21(4):174-

BS Đỗ Khoa Nam