CVPH. Trịnh Thị Thùy Trang – IVF Vạn Hạnh
 

Hiểu cách hóa trị ảnh hưởng đến chức năng tuyến sinh dục cho phép chúng ta hiểu cơ chế bảo vệ dự trữ buồng trứng trong cơ thể và về các tác nhân bảo vệ tuyến sinh dục có thể được sử dụng để chống lại tác dụng phụ của các loại thuốc độc hại. Ảnh hưởng của thuốc trị liệu hóa học đối với sinh sản nữ bắt đầu được báo cáo vào những năm 1970, đầu tiên liên quan đến cyclophosphamide (CPM) (một tác nhân alkyl hóa), với chứng vô kinh, suy buồng trứng sớm (POI) và rối loạn chức năng buồng trứng. Các tác nhân alkyl hóa có nguồn gốc ban đầu từ chiến tranh hóa học. Cyclophosphamide là một tiền chất và chất chuyển hóa có hoạt tính chính của nó là phosphoramide mustard, gây ra liên kết chéo DNA và cuối cùng là ngăn chặn sự sao chép DNA.

Cyclophosphamide được sử dụng trong điều trị một loạt các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư ở trẻ em, u ác tính và ung thư vú, cũng như các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp, hoặc trước khi cấy ghép tế bào gốc cho các bệnh huyết học như thiếu máu hồng cầu hình liềm.

Bởi vì bệnh nhân đang được điều trị bằng nhiều loại thuốc kết hợp khác nhau, rất khó để xác định mức độ độc tính trên buồng trứng của từng loại thuốc, bao gồm các tác nhân alkyl hóa (CPM, busulfan, và các chất khác), phức hợp bạch kim (cisplatin [CIS], v.v.), anthracyclines (bao gồm doxorubicin [DOX]), taxanes, chất ức chế topoisomerase, và vinca alkaloid. Vào đầu năm 2000, các bằng chứng cho thấy tác nhân giống alkyl hóa và alkyl hóa là nguyên nhân gây ra tổn thương buồng trứng, trong khi trong số các tác nhân nonalkyl hóa, DOX có liên quan nhiều nhất đến các vấn đề sinh sản.

Trong một đánh giá gần đây, Spears và cộng sự đã kiểm tra chức năng dự trữ buồng trứng, chỉ ra sự kích hoạt các nang trứng nguyên thủy (PMFs) trong suốt cuộc đời sinh sản được điều chỉnh bởi con đường PI3K / PTEN / AKT và con đường Hippo. Con đường AKT hoạt động thông qua FOXO3A – một yếu tố quan trọng mà sự di chuyển của nó từ nhân đến tế bào chất là nguyên nhân kích hoạt PMFs.

CPM là tác nhân độc hại nhất, có bằng chứng cho thấy việc tiếp xúc của nang noãn đang phát triển với CPM có liên quan đến sự thoái hoá nang (follicular atresia) và quá trình apoptosis tế bào hạt, cũng như các bất thường và dị dạng phôi. Apoptosis là một cơ chế hoạt động chính của nhiều loại thuốc hóa trị nhắm vào các tế bào tăng sinh. Thật vậy, các tế bào hạt của các nang đang phát triển chắc chắn bị tác động bởi hóa trị, khiến chúng bị apoptosis từ đó giảm đột ngột nồng độ hormone antimüllerian (AMH) và ngừng kinh nguyệt.

Tác hại của thuốc hóa trị đối với buồng trứng: làm mất các nang nguyên thủy do quá trình apoptosis, kích hoạt nhanh các nang nguyên thủy, sự thoái hoá nang, viêm mô đệm, tổn thương mô đệm, hoặc tổn thương mạch máu trong buồng trứng (Hình minh hoạ). Tất cả những yếu tố này làm cho môi trường xung quanh không còn phù hợp cho sự phát triển bình thường của nang.

Luan từ nhóm Woodruff đã đề xuất rằng tổn thương PMF do CPM gây ra thông qua con đường apoptotic p-ATR / p-CHK1 / p-CHK2 / p-p63 và các chất ức chế con đường apoptosis có thể là giải pháp để bảo vệ tuyến sinh dục chống lại các tác dụng độc hại của CPM. Nhóm tác giả này đã chứng minh trong nuôi cấy buồng trứng in vitro, hai chất ức chế con đường apoptosis (ETP-46464 và CHK2) đã bảo vệ các nang trứng nguyên thủy khỏi tổn thương do 4HC gây ra. Các cơ chế khác như stress oxy hóa và viêm do CPM cũng có liên quan, được chứng minh bằng sự gia tăng mức độ các cytokine tiền viêm IL-6 và IL-8 và TNFα.

Theo báo cáo chi tiết của Spears và cs có một số chất bảo vệ buồng trứng khỏi tổn thương do CPM gây ra, nhưng chỉ sphingosine-I-phosphate và tamoxifen đã được nghiên cứu trên buồng trứng người. Sphingosine-I-phosphate ngăn chặn sự apoptosis của nang noãn do CPM gây ra ở người, trong khi việc sử dụng ceramide-I-phosphate giúp cải thiện sự thông mạch và phát triển nang noãn ở chuột. Tamoxifen đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và được dùng cho những phụ nữ được điều trị bằng CPM, methotrexate, và 5-fluoruracil.

Hội đồng chuyên gia của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ không khuyến nghị ức chế buồng trứng để duy trì khả năng sinh sản và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc ưu tiên các phương pháp đã được chứng minh, chẳng hạn như đông lạnh phôi, noãn và mô buồng trứng. Nhưng kết luận của Dolmans và cs cũng nên được xem xét về việc sử dụng GnRHa trong quá trình hóa trị liệu không nên được sử dụng như một biện pháp thay thế duy trì khả năng sinh sản cho các trường hợp đông lạnh (noãn và mô buồng trứng), mà là một lựa chọn bổ sung, ít nhất là ở những bệnh nhân tiền mãn kinh bị ung thư vú. Cần có thêm những nghiên cứu chuyên sâu để phát triển các chất bảo vệ tiềm năng khác nhau, hoạt động trên một loạt các con đường tổn thương buồng trứng do hóa trị liệu gây ra.

Nguồn: Chemotherapy and decline of the ovarian reserve: How can we explain it and how to prevent it? DOI:https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.08.010