ThS. Võ Như Thanh Trúc – IVFAS

Giới thiệu
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một bệnh lý phụ khoa lành tính, được đặc trưng bởi sự hiện diện của các mô của nội mạc tử cung ở các vị trí khác trong hệ sinh sản ở nữ giới, không phải trong lòng tử cung. Các báo cáo ước lượng rằng có khoảng 15% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản có nguy cơ mắc phải bệnh lý lành tính này. Cho đến nay, có khá nhiều giả thuyết liên quan đến nguyên nhân gây ra bệnh lý LNMTC ở nữ giới. Trong đó, có một giả thuyết cho rằng bệnh lý LNMTC bắt nguồn từ một nhóm các tế bào nội mạc tử cung có sự liên kết và bám dính vào phúc mạc trong một số trường hợp kinh nguyệt ngược dòng. Tuy nhiên, nguyên nhân gây ra tình trạng kinh nguyệt ngược dòng ở những phụ nữ này vẫn chưa được làm rõ.
 
Dường như các cơ chế liên quan đến quá trình di chuyển, bám dính và khu trú tại khu vực khung chậu, cũng như sự hình thành và tồn tại các thương tổn do LNMTC đều chịu ảnh hưởng của các phân tử bám dính CAM (Cell Adhesion Molecules). Một số phân tử bám dính đã được báo cáo có liên quan đến bệnh lý LNMTC, có thể kể đến như VCAM-I (Vascular Cell Adhesion Molecule-I) và ICAM-I (Intracellular Adhesion Molecule-I). Hơn nữa, vài nghiên cứu cũng chỉ ra nồng độ của các phân tử VCAM-I và ICAM-I dạng hoà tan, được kí hiệu lần lượt là sVCAM-I và slICAM-I, trong mẫu huyết thanh của những bệnh nhân LNMTC cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân thuộc nhóm chứng không mắc bệnh lý này. Từ đó, chúng ta có thể thấy rằng các thể hoà tan của những phân tử bám dính nói trên có thể đóng vai trò khá quan trọng trong cơ chế bệnh sinh gây ra bệnh lý LNMTC.
 
ICAM-I và VCAM-I là các glycoprotein xuyên màng thuộc siêu họ globulin miễn dịch, đóng vai trò như các phối tử (ligand) liên kết với integrin được biểu hiện trên các tế bào bạch cầu. Các phản ứng phân cắt các protein dạng xuyên màng này sẽ tạo ra các protein dạng hoà tan sVCAM-I và slICAM-I.
 
TACE (Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme), còn được gọi với tên khác là ADAM17, là một protease đóng vai trò trong quá trình phóng thích VCAM-I được cảm ứng bởi phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) ở các tế bào nội mô trên chuột. TACE có thể hoạt động với phổ rộng các cơ chất khác nhau, bao gồm các nhân tố miễn dịch như cytokine, các nhân tố tăng trưởng, các thụ thể và các phân tử bám dính, và đóng vai trò trong kiểm soát các quá trình được cho là điều kiện tiên quyết để có thể gây ra bệnh lý LNMTC. Các quá trình này bao gồm hoạt động của các đáp ứng miễn dịch, quá trình tái tạo mô, sự di căn của các tế bào, quá trình phân bào, quá trình kiến tạo hệ thống mạch máu mới, và kiểm soát các vấn đề liên quan đến tiến triển bệnh lý ung thư. Tuy nhiên, những hiểu biết về sự biểu hiện của các phân tử TACE cũng như các cơ chế phóng thích VCAM-I, ICAM-I và TNF-alpha ở những bệnh nhân LNMTC vẫn còn khá khiêm tốn. Nghiên cứu của Proestling K. và cộng sự (2018) được thực hiện nhằm đánh giá mối liên hệ giữa nồng độ của các sVCAM-I, slCAM-I và TACE trong huyết thanh, trong dịch màng bụng và mẫu mô thu nhận từ những bệnh nhân LNMTC so với nhóm chứng không mắc bệnh lý này.
 
Phương pháp
Nghiên cứu tiến hành thu nhận mẫu mô lạc nội mạc, mẫu máu ngoại vi và dịch màng bụng ở những phụ nữ có độ tuổi từ 18 – 50, được chỉ định thực hiện thủ thuật nội soi do nghi ngờ LNMTC, vô sinh, đau vùng chậu mãn tính, hoặc các trường hợp bệnh nhân mang các khối u lành tính ở phần phụ hoặc nghi ngờ có u xơ cơ tử cung. Những bệnh nhân có tình trạng viêm cấp tính hoặc đang mắc các bệnh lý do truyền nhiễm, các bệnh lý tự miễn mãn tính hoặc bệnh lý ác tính khác đều bị loại ra khỏi nghiên cứu. Quần thể khảo sát của nghiên cứu bao gồm 49 bệnh nhân được chẩn đoán LNMTC và 48 bệnh nhân thuộc nhóm chứng.
 
Trong quá trình thực hiện kỹ thuật sinh thiết các tổn thương LNMTC, các mẫu nội mạc tử cung trong lòng tử cung và mẫu mô ở vùng phúc mạc chưa bị ảnh hưởng bởi các mô lạc nội mạc cũng được thu nhận cho các phân tích so sánh.
 
RNA (ribonucleic acid) tổng được tách chiết từ các mẫu mô đã thu nhận trong nghiên cứu và quy trình thực hiện dựa theo khuyến cáo của nhà sản xuất kit tách chiết RNA.
 
Mẫu RNA sau khi được tách chiết được dùng làm khuôn mẫu để tổng hợp cDNA (complement Deoxyribonucleic acid). Mẫu cDNA sau khi được tổng hợp sẽ dùng để đo lường mức độ biểu hiện gene ADAM17, VCAM-I, ACTB (beta actin – gene chứng nội), GAPDH (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase – gene chứng nội) bằng phương pháp realtime PCR định lượng.
 
Mẫu huyết thanh và dịch màng bụng thu nhận từ các bệnh nhân trong nghiên cứu sẽ được xử lý và phân tích bằng phương pháp ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) nhằm đo lường hàm lượng sVCAM-I và TACE.
 
Các mẫu mô nội mạc tử cung do lạc nội mạc và nội mạc tử cung trong lòng tử cung được cố định lên lame phủ paraffin để thực hiện hoá mô miễn dịch (Immunohistochemistry) nhằm so sánh mức độ biểu hiện của TACE trong các mô này.
 
Kết quả
Nghiên cứu này cho thấy protein TACE có sự biểu hiện vượt mức ở các tế bào nội mô thuộc các mẫu mô nội mạc tử cung do lạc nội mạc và nội mạc tử cung trong lòng tử cung thu nhận từ bệnh nhân LNMTC, và sự biểu hiện này tăng cao đáng kể so với những bệnh nhân thuộc nhóm chứng. Các bằng chứng từ nghiên cứu này chỉ ra rằng sự biểu hiện tăng vượt mức này có liên quan đến việc hoạt hoá quá mức hoạt động phiên mã gene TACE. Hơn nữa, sự biểu hiện protein TACE từ các tế bào nội mô tăng cao đáng kể ở những mẫu mô lạc nội mạc so với mẫu mô thu nhận trong lòng tử cung ở các bệnh nhân này. Các phân tích cũng cho thấy rằng sự tăng biểu hiện TACE có tương quan thuận với nồng độ sVCAM-I trong huyết thanh, nhưng dường như không liên quan đến nồng độ slCAM-I. Các thí nghiệm ức chế hoạt động của protein TACE in vitro cho thấy có thể làm giảm phản ứng cảm ứng PMA, dẫn đến giảm sản sinh protein sVCAM-I. Tuy nhiên, các nhân tố ức chế TACE không thể ảnh hưởng đến quá trình phiên mã gene TACE hoặc VCAM-I. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu này còn cho thấy TACE có tăng biểu hiện ở nhóm bệnh nhân vô sinh. TACE tăng biểu hiện đáng kể ở những bệnh nhân nữ vô sinh do LNMTC hơn là so với những bệnh nhân vô sinh do yếu tố khác.
 
Kết luận
Nghiên cứu đã cung cấp cho chúng ta khá nhiều các bằng chứng cho thấy TACE có thể đóng vai trò đáng lưu ý trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý LNMTC, thông qua việc điều hoà các hoạt động liên quan đến phóng thích những phân tử bám dính như VCAM-I và ICAM-I. Cụ thể hơn là sự biểu hiện vượt mức TACE có tương quan thuận với sự tăng nồng độ của sVCAM-I trong huyết thanh ở những bệnh nhân LNMTC. Trong nghiên cứu này, mặc dù bệnh lý LNMTC có các đặc điểm lâm sàng khá đặc trưng, nhưng các bệnh lý phụ khoa khác vẫn có thể ảnh hưởng đến nồng độ sVCAM-I cũng như mức độ biểu hiện TACE ở các mô nội mạc tử cung. Do đó, vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn để có thể khẳng định được mối liên hệ giữa mức độ biểu hiện TACE và cơ chế bệnh sinh gây ra LNMTC.
 
Nguồn: Proestling K, Yotova I, Gamperl S, Hauser C, Wenzl R, Schneeberger C, Szabo L, Mairhofer M, Husslein H, Kuessel L. Enhanced expression of TACE contributes to elevated levels of sVCAM-1 in endometriosis. Mol Hum Reprod. 2019 Feb 1;25(2):76-87. doi: 10.1093/molehr/gay042. PMID: 30395261.

Từ khóa: Sự tăng cường biểu hiện của tace góp phần làm tăng nồng độ sVCAM-I ở bệnh nhân lạc nội mạc tử cung