Người dịch: TS BS Nguyễn Hồng Hoa

 
TÌNH HUỒNG LÂM SÀNG
Một phụ nữ 37 tuổi sau sinh thường 3 ngày có biểu hiện chân trái sưng đau, khó thở và đau bụng dưới. Bệnh nhân không có tiền sử thuyên tắc tĩnh mạch, nhưng bệnh nhân có tiền căn gia đình bị thuyên tắc mạch gồm mẹ ruột và dì ruột. Khi thăm khám, bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể là 36, và chân sưng và tím đen. Phổi bình thường và độ bão hòa oxy bình thường. Đánh giá tình trạng bệnh nhân và điều trị như thế nào?

VẤN ĐỀ LÂM SÀNG:
Thuyên tắc tĩnh mạch  
·         Thuyên tắc tĩnh mạch là nguyên nhân hàng đầu về tử suất và bệnh suất ở phụ nữ có thai trong các nước phát triển. Bệnh bắt đầu xuất hiện ở các nước đang phát triển.
·         Nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch sâu gia tăng trong thai kỳ và gia tăng nhiều nhất trong giai đoạn hậu sản.
·         So sánh phụ nữ có thai với phụ nữ không có thai: thuyên tắc tĩnh mạch sâu thường xảy ra ở chân trái, thường ở trung tâm hơn ngoại vi và dễ có biến chứng thuyên tắc.
·         Siêu âm mạch máu nén (Compression duplex ultrasonography) được chỉ định trong các trường hợp nghi ngờ thuyên tắc tĩnh mạch sâu; Nếu cần chụp hình phổi, hình ảnh thông khí- tưới máu thường là phương cách ban đầu giúp đánh giá thuyên tắc phổi.
·         Heparin trọng lượng phân tử thấp thường được dùng trong điều trị thuyên tắc tĩnh mạch trong thai kỳ và được dùng liên tục ít nhất 3 tháng và cho tới 6 tuần sau sinh.
·         Thuốc chống đông Coumarin chống chỉ định trong thai kỳ nhưng có thể dùng cho phụ nữ sau sinh có cho con bú.

Mặc dù tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch thấp (1-2 trường hợp trên 1000 thai phụ) [1] nhưng thuyên tắc tĩnh mạch tăng gấp 5 lần trên các phụ nữ có thai so với người không có thai  [2]do sự gia tăng ứ máu ở tĩnh mạch, sự thay đổi các yếu tố đông máu và chấn thương mô. Thuyên tắc phổi vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong thai kỳ, ở Mỹ chiếm 20% trong tổng số ca tử vong  ở phụ nữ mang thai. Thuyên tắc tĩnh mạch sâu xảy ra trong suốt thai kỳ,nhưng xảy ra nhiều hơn trong 20 tuần đầu và đặc biệt thuyên tắc phổi thường xảy ra sau sinh [3,4]. Thuyên tắc phổi sẽ giảm nếu có điều trị kháng đông cho các trường hợp thuyên tắc tĩnh mạch sâu: nếu không điều trị, 24% bệnh nhân có thuyên tắc tĩnh mạch sâu bị thuyên tắc phổi và tử vong 15%; nếu điều trị thuyên tắc phổi giảm khoảng 5% và tỉ lệ tử vong giảm xuống 1% [5-7] .
 

Nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch:Tiền căn thuyên tắc tĩnh mạch trong lần có thai trước: nguy cơ tái phát khoảng 6-9% [8], tuy nhiên có nhiều yếu tố khác thường cùng hiện diện làm gia tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch. Các yếu tố khác bao gồm: ói nghén nhiều (gây rối loạn điện giải và ít hoạt động), tăng chỉ số khối cơ thể và bệnh ưa huyết khối (bao gồm đồng yếu tố V Leiden). Các yếu tố sau sinh làm tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch bao gồm mổ lấy thai, băng huyết sau sinh, tiền sản giật với thai chậm phát triển trong tử cung, rối lọan đông máu và nhiễm trùng hậu sản. [7].

BẰNG CHỨNG:
 

Thuyên tắc tĩnh mạch ở thai phụ có thể khó chẩn đoán vì nhiều triệu chứng của thuyên tắc thường gặp trong thai kỳ như là phù chân, khó thở và nhịp tim nhanh. Các triệu chứng và dấu hiệu của thuyên tắc phổi bao gồm thở nhanh, khó thở, đau ngực kiểu màng phổi (hít vào đau tăng lên), vẻ hoảng sợ, ho, nhịp tim nhanh, ho ra máu, và sốt. Dấu hiệu thường gặp nhất là thở nhanh, ghi nhận ở 89% các bệnh nhân bị thuyên tắc phổi. 10% các trường hợp thuyên tắc phổi chết trong vòng 1 giờ đầu sau khi các triệu chứng xuất hiện. 5-10% các bệnh nhân bị choáng tim mạch [1]. Khoảng 50% bệnh nhân thuyên tắc phổi sẽ có dấu điện tim gợi ý suy tim do tăng gánh phổi, tình trạng này làm tăng tử vong trong 1 thời gian ngắn [8]. Vì vậy, phải nghi ngờ thuyên tắc phổi và nhanh chóng đánh giá và xử trí khi xuất hiện các triệu chứng và dấu hiệu kể trên.


Các xét nghiệm chẩn đoán
Bất kỳ bệnh nhân nào có dấu hiệu và triệu chứng của thuyên tắc phổi phải đánh giá đầy đủ.
-         Đánh giá ban đầu nên bao gồm nghe tim phổi và phân tích khí máu. Khí máu PaO2 bình thường là dấu an tâm; tuy nhiên, thuyên tắc phổi vẫn có thể hiện diện. Dưới 3% các phụ nữ có thai hoặc sau sinh bị thuyên tắc phổi có PaO2 < 90%[9].
-         X quang phổi và ECG cũng có thể hữu ích. Các dấu hiệu trên xquang phổi có thể bình thường trong hầu hết các trường hợp, chỉ có 1 số dấu hiệu không đặc hiệu như xẹp phổi hay thiếu máu vùng[10]. Dấu hiệu bất thường hay gặp trên ECG là nhịp tim nhanh, tuy nhiên cũng có dấu suy tim phải với trục lệch phải là sóng (T) biến đổi không đặc hiệu [9].
-         Bằng chứng của thuyên tắc tĩnh mạch sâu có thể dùng như phương pháp trực tiếp cho chẩn đoán thuyên tắc phổi. Ở các bệnh nhân có thuyên tắc phổi cấp, siêu âm tĩnh mạch 2 bên và siêu âm ép (bilateral venography and compression ultrasonography) phát hiện thuyên tắc tĩnh mạch sâu lần lượt khoảng 75% và 50%. Khi lâm sàng nghi ngờ nhiều khả năng có thuyên tắc phổi và phát hiện có thuyên tắc tĩnh mạch sâu, thì hãy xem như bệnh nhân bị thuyên tắc phổi và nên bắt đầu điều trị kháng đông. Không có hình ảnh thuyên tắc tĩnh mạch sâu thì ít nghĩ tới thuyên tắc phổi, tuy nhiên chưa loại trừ hoàn toàn chẩn đoán. Một số nghiên cứu nhận định siêu âm ép tĩnh mạch vùng chậu có giá trị tiên đoán âm 99,5% (KTC 96,9-100) và có giá trị trong 3-7 ngày [11].
-         Nếu X quang phổi bình thường, chụp hình phổi thông khí-tưới máu có thể được dùng để đánh giá thuyên tắc phổi. Nhưng chụp phổi thông khí-tưới máu khó thực hiện vì bệnh nhân hít thở khó khăn và cần hạn chế tia X cho thai nhi. Với hình ảnh tăng khí-máu phổi (high probability V/Q scan) thì 80% có thuyên tắc phổi, nhưng chỉ 45% bệnh nhân nghi ngờ có thuyên tắc phổi có hình ảnh tăng khí-máu phổi. Các bệnh nhân có hình ảnh khí- máu phổi trung bình hoặc thấp cần đánh giá thêm [12].
-         Chụp hình cắt lớp xoắn ốc (spiral CT) ngày càng được sử dụng đề phát hiện thuyên tắc phổi. Dấu khiếm khuyết làm đầy lòng mạch trong động mạch phổi chính hay thùy phổi có giá trị tiên đoán dương thuyên tắc phổi 85%. Độ nhạy đối với thuyên tắc tiểu phân thùy chỉ có 30%; vì vậy hình ảnh khiếm khuyết trong lòng mạch của các tiểu mạch máu tiểu phân thùy đòi hỏi phải đánh giá thêm. CT xoắn ốc bình thường giảm đáng kể khả năng thuyên tắc phổi nhưng không loại trừ. Một nghiên cứu so sánh X quang phổi thông khí- tưới máu với chụp hình CT mạch máu phổi cho thấy giá trị tiên đoán âm tuơng tự nhau lần lượt là 100% và 99% [13,10,14].
-         Chụp hình động mạch phổi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán thuyên tắc phổi. Bệnh suất của người mẹ khi đặt catheter và bơm chất cản quang là 4-5%. Tử suất là 0,2-0,3%. Chụp động mạch phổi chỉ được thực hiện khi nghi ngờ nhiều thuyên tắc phổi nhưng các xét nghiệm ít xâm lấn khác không thể kết luận.
-         Một số bệnh nhân và thầy thuốc lo lắng về tia xạ ảnh hưởng cho thai nhi nhưng liều tia xạ với X quang phổi, chụp phổi thông khí- tưới máu, CT xoắn, hoặc chụp động mạch phổi thì thấp. Thậm chí khi kết hợp các phương pháp trên thì tổng lượng xạ thấp đáng kể so với liều gây ảnh hưởng cho thai và trẻ sơ sinh, nguy cơ ung thư về sau là rất thấp [9, 15]. Liều xạ có thể giảm xuống thấp hơn bằng cách dùng tấm chắn.
-         MRI ít được sử dụng để chẩn đoán thuyên tắc phổi nhưng dường như độ chính xác tương tự như chụp CT xoắn. MRI có lợi khi sử dụng để tránh tiếp xúc chất phóng xạ cho thai nhi.
-         Mặc dù xét nghiệm D-dimer giúp loại trừ thuyên tắc tĩnh mạch trên người không có thai nhưng xét nghiệm không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ (20) vì D- dimer tăng dần theo tuổi thai dù thai kỳ không biến chứng hoặc tăng trong một số thai kỳ bệnh lý như tiền sản giật [8, 16].

Đối với phụ nữ có thai, đánh giá khả năng thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi trước khi xét nghiệm là một thử thách. Luật “LEFT” có thể giúp tiên đoán khả năng thuyên tắc tĩnh mạch sâu: Left (L): chu vi cẳng chân (T) (chênh lệch ≥ 2cm so với bên phải), edema (E): phù và first-trimester presentation (FT): 3 tháng đầu [17]. Giá trị các nghiên cứu thay đổi do kết quả từ nghiên cứu quan sát, người phụ nữ không có triệu chứng trên có thể không bị thuyên tắc tĩnh mạch sâu và giá trị tiên đoán dương khi có 1 triệu chứng [18]. Bảng điểm cải tiến của Well: trên 6 điểm có giá trị tiên đoán dương 36% và tiên đoán âm là 100% [19]. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu để đánh giá cho các triệu chứng tiên đoán này.

Điều trị:
Sau khi chẩn đoán thuyên tắc phổi, nên bắt đầu truyền Heparin. Truyền Heparin nên nghĩ đến khi nghi ngờ nhiều thuyên tắc phổi vì cần nhiều thời gian để xác định chẩn đoán. Vì có trọng lượng phân tử cao và không đi qua bánh nhau, Heparin là thuốc chọn lựa cho thuyên tắc phổi cấp. Heparin tiêm tấn công 5000 đơn vị (80IU/kg) trên người có thai, sau đó truyền 1000 đơn vị mỗi giờ. Thuốc được điều chỉnh sao cho aPTT (active partial thromboplastin time) ở mức 1,5 tới 2.5 lần so với mức bình thường. Sau 5-10 ngày sử dụng chống đông tĩnh mạch, chích heparin dưới da có thể bắt đầu với liều 7.500 đơn vị tới 10.000 đơn vị mỗi 8-12 giờ để giữ aPTT ở mức 1,5 mức bình thường. Sử dụng kháng đông đầy đủ nên liên tục ít nhất 3-6 tháng. Sau thời gian này, có bàn cãi có nên dùng liều đầy đủ heparin hoặc liều thấp heparin dự phòng cho những ngày còn lại của thai kỳ và 6-12 tuần sau sinh [20].

Biến chứng chính của điều trị heparin là xuất huyết. Tỉ lệ là 4% các bệnh nhân không phẫu thuật được truyền heparin [20]. Heparin kết hợp với 2 loại giảm tiểu cầu do heparin. Dạng thường gặp hơn thì lành tính và tự giới hạn. Dạng nặng hơn là giảm tiểu cầu do kháng thể kháng tiểu cầu IgG phụ thuộc heparin và xảy ra 5 -14 ngày sau khi bắt đầu liều heparin, xảy ra trên 3% các bệnh nhân. Nên kiểm tra tiểu cầu trong 2-3 tuần đầu sau khi điều trị heparin và thuốc nên ngưng nếu giảm tiểu cầu nặng [20]. Heparin có thể dẫn tới mất xương, đặc biệt ở thai phụ. Điều này có thể giảm bằng cách dùng vitamin D và calcium [20].

Heparin có trọng lượng phân tử thấp (LMWHs) có thể thay thế cho heparin nguyên phân tử (unfractional heparin)[21]. Liều dùng nên điều chỉnh theo trọng lượng của mẹ và nồng độ anti-Xa kiểm 4 giờ sau liều buổi sáng mỗi tuần. Liều sử dụng nên điều chỉnh giữ nồng độ anti-Xa giữa 0.5-1.2 U/ml. LMWHs có ít nguy cơ gây giảm tiểu cầu nặng do heparin và loãng xương hơn heparin nguyên phân tử; tuy nhiên chúng đắt hơn rất nhiều [21].

Để giảm nguy cơ chảy máu và để giảm đau sản khoa, nên thận trọng lên kế hoạch sinh cho các phụ nữ nhận điều trị heparin và nên ngưng heparin 24 giờ trước khi sinh [21,9]. Nên khuyến cáo ngưng tiêm heparin nếu chuyển dạ bắt đầu hoặc nghi ngờ. Nên chích giảm đau sản khoa ít nhất 24 giờ sau chích heparin liều cuối để giảm xuất huyết tủy sống. Sau khi sinh, heparin liều thấp không nên dùng ít nhất 4 tiếp sau khi ngưng gây tê ngoài màng cứng. Sau khi sinh, điều trị kháng đông nên tiếp tục ít nhất là 6 tuần, với thời gian tối thiểu 3 tháng[9].

Dẫn xuất của Coumarin đi qua nhau thai và dẫn tới tổn thương phôi trong 3 tháng đầu, bao gồm thiểu sản mũi và chi. Sự tiếp xúc vào 3 tháng giữa, có thể gây teo dây thần kinh thị, tật não nhỏ và chậm phát triển trí tuệ. Chảy máu hệ thống thai- bánh nhau dẫn tới thai chết rất cao. Dẫn xuất của Coumarin có chống chỉ định tương đối trong thai kỳ và sử dụng rất thận trọng. Các thuốc này có thể dùng sau sinh nếu cần dùng chống đông [20,21].

Có ít số liệu về sử dụng fondaparinux trong thai kỳ. Các số liệu có được từ những báo cáo hàng loạt ca, đa số vào cuối thai kỳ cho các sản phụ phản ứng nặng với heparin như giảm tiểu cầu do heparin [21]. Một lượng nhỏ fondaparium tìm thấy trong máu thai nhi sau khi điều trị người mẹ [21, 22].

Các thuốc uống ức chế thrombin như dabigatran và ức chế kháng yếu tố Xa như rivaroxaban nên tránh dùng trong thai kỳ vì thuốc đi qua bánh nhau [21, 22].
Chưa có bằng chứng ghi nhận sử dụng tất y khoa để làm giảm đau và sưng chân bị thuyên tắc tĩnh mạch sâu có lợi cho việc ngăn ngừa hội chứng sau thuyên tắc [23].

Làm tan huyết khối được áp dụng cho các trường hợp thuyên tắc phổi đe dọa tính mạng với tình trạng rối loạn huyết động hoặc thuyên tắc tĩnh mạch sâu đoạn gần; đối với thuyên tắc tĩnh mạch đoạn gần có thể đặt catheter để làm tan huyết khối. Nghiên cứu hàng loạt ca cho thấy nguy cơ chảy máu tương tự như các trường hợp không có thai [24].

Đôi khi lọc máu xoang cảnh được sử dụng ở các phụ nữ thuyên tắc phổi tái phát dù đã sử dụng thuốc kháng đông hoặc dùng kháng đông bị chống chỉ định, hoặc trường hợp bị thuyên tắc tĩnh mạch sâu gần thời gian sinh [25]. Đối với bệnh nhân không có thai, lọc máu làm giảm nguy cơ thuyên tắc phổi nhưng tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch sâu (44). Hơn nữa, nguy hiểm của lọc máu xoang cảnh bao gồm đau đầu (> 20 % bệnh nhân), gãy xương (khoảng 5%), và thủng tĩnh mạch xoang dưới (lên tới 5%) [26].

CÁC KHÍA CẠNH CHƯA CHẮC CHẮN
Các bằng chứng có độ tin cậy cao trong xử trí thuyên tắc tĩnh mạch ở người có thai còn hạn chế. Vai trò của xét nghiệm D-dimer và các hệ thống điểm để đánh giá nguy cơ thuyên tắc mạch ở người có thai vẫn chưa rõ ràng. Chưa đủ dữ liệu về nguy cơ cho người mẹ và thai nhi khi sử dụng các xét nghiệm có tia xạ để tìm thuyên tắc phổi trên sản phụ.
Heparin trọng lượng phân tử thấp hiện tại đang được sử dụng cho bệnh nhân thuyên tắc tĩnh mạch nhưng phác đồ phù hợp nhất chưa được thiết lập, bao gồm liều dùng, thời gian điều trị, và khả năng giảm liều sau khi điều trị bắt đầu, cũng như chưa có theo dõi tác dụng heparin liều thấp (kháng yếu tố Xa). Hiệu quả và các nguy cơ kết hợp với các thuốc kháng đông mới trong thai kỳ vẫn chưa xác định. Vẫn chưa rõ biện pháp nào tốt nhất để ngăn ngừa hội chứng sau thuyên tắc.

HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ
Các hướng dẫn điều trị được tóm tắt trong bảng 1: các khuyến cáo đã được đồng thuận và các khuyến cáo chưa chắc chắn còn thay đổi trong xử trí thuyên tắc tĩnh mạch ở người có thai [7,9,27-30)
 
BẢNG 1: TÓM TẮT NHỮNG KHUYẾN CÁO ĐÃ ĐƯỢC ĐỒNG THUẬN, CHƯA CHẮC CHẮN VÀ CÒN THAY ĐỔI TRONG XỬ TRÍ THUYÊN TẮC TĨNH MẠCH Ở PHỤ NỮ CÓ THAI:

Khuyến cáo đã được đồng thuận:
Các xét nghiệm chẩn đoán:
            Siêu âm tĩnh mạch nén
            X quang phổi thông khí –tưới máu
Điều trị kháng đông
Heparin trọng lượng phân tử thấp thay thế heparin nguyên phân tử
Tránh dùng courmarin trong thai kỳ
Heparin trọng lượng phân tử thấp, heparin nguyên phân tử và courmarin có thể dùng trong giai đoạn cho con bú.
Mang tất y khoa tăng dần áp lực giúp giảm triệu chứng của thuyên tắc tĩnh mạch sâu
Thời gian điều trị 3- 6 tháng và cho tới 6 tuần sau sinh
Theo dõi số lượng tiểu cầu do tác dụng gây giảm tiểu cầu của heparin
Không khuyến cáo cho bệnh nhân dùng heparin liều thấp
Khuyến cáo cho bệnh nhân dùng heparin nguyên phân tử
Ngưng heparin trong vòng 24 giờ trước khi khởi phát chuyển dạ hoặc mổ lấy thai cho các bệnh nhân đang điều trị heparin để bệnh nhân có thể sinh và giảm đau.
Làm tan cục huyết khối được sử dụng cho bệnh nhân thuyên tắc phổi đe dọa tính mạng hoặc huyết khối tĩnh mạch chân đoạn gần.
Lọc máu xoang cảnh chỉ sử dụng cho các trường hợp tái phát dù đã dùng kháng đông hoặc có chống chỉ định dùng kháng đông vì hiệu quả chưa rõ.

Khuyến cáo chưa được đồng thuận và còn thay đổi:
Sử dụng heparin liều thấp 1 hay 2 lần một ngày đều có thể chấp nhận
Điều chỉnh liều thuốc trong thai kỳ: chỉ có 1 hướng dẫn là liều giảm xuống liều trung bình (50-70 % tổng liều) và dự phòng sau 3 tháng điều trị
 

Tài liệu tham khảo:
[1] Kane EV, Calderwood C, Dobbie R, Morris CA, Roman E. Greer IA. A population-based study of venous thrombosis in pregnancy in Scotland 1980-2005 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2013;169:223-229
[2] Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med2005;143:697-706
[3] Kamel H, Navi BB, Sriram N, Hovsepian DA, Devereux RB, Elkind MS. Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period. N Engl J Med2014;370:1307-1315
[4]  Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium — a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008;198:e1-e7
[5] Centre for Maternal and Child Enquiries (CMACE). Saving mothers’ lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006–08 — the Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. BJOG 2011;118:Suppl 1:57-64
[6] Wik HS, Jacobsen AF, Sandvik L, Sandset PM. Prevalence and predictors for post-thrombotic syndrome 3 to 16 years after pregnancy-related venous thrombosis: a population-based, cross-sectional, case-control study. J Thromb Haemost 2012;10:840-847
[7] Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest2012;141:2 Suppl:e691S-e736
[8] Greer IA. Thrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program2012;2012:203-207
[9] Green-top Guideline No. 37b — thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, April 2015
[10] Scarsbrook AF, Evans AL, Owen AR, Gleeson FV. Diagnosis of suspected venous thromboembolic disease in pregnancy. Clin Radiol2006;61:1-12
[11] Chan WS, Spencer FA, Lee AY, et al. Safety of withholding anticoagulation in pregnant women with suspected deep vein thrombosis following negative serial compression ultrasound and iliac vein imaging. CMAJ 2013;185:E194-E200
[12] Kearon C.Diagnosis of PE. CMAJ 2003 ; 168 (2): 183-194
[13] Shahir K, Goodman LR, Tali A, Thorsen KM, Hellman RS. Pulmonary embolism in pregnancy: CT pulmonary angiography versus perfusion scanning. AJR Am J Roentgenol 2010;195:W214-W120
[14] Ridge CA, McDermott S, Freyne BJ, Brennan DJ, Collins CD, Skehan SJ. Pulmonary embolism in pregnancy: comparison of pulmonary CT angiography and lung scintigraphy. AJR Am J Roentgenol2009;193:1223-1227
[15] Schembri GP, Miller AE, Smart R. Radiation dosimetry and safety issues in the investigation of pulmonary embolism. Semin Nucl Med2010;40:442-454
[16] Khalafallah AA, Morse M, Al-Barzan AM, et al. D-Dimer levels at different stages of pregnancy in Australian women: a single centre study using two different immunoturbidimetric assays. Thromb Res 2012;130:e171-e177
[17] Chan WS, Lee A, Spencer FA, et al. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: out in “LEFt” field? Ann Intern Med2009;151:85-92
[18] Righini M, Jobic C, Boehlen F, et al. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: external validation of the LEFT clinical prediction rule. Haematologica2013;98:545-548
[19] O’Connor C, Moriarty J, Walsh J, Murray J, Coulter-Smith S, Boyd W. The application of a clinical risk stratification score may reduce unnecessary investigations for pulmonary embolism in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med2011;24:1461-1464
[20] Laros R. Thromboembolic disease. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, eds. Maternal Fetal Medicine Principles and Practice. 5^th Ed. Philadelphia : Elsevier ,2004 :845 -857
[21]  Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest2012;141:2 Suppl:e691S-e736
[22] Tang AW, Greer IA. A systematic review on the use of new anticoagulants in pregnancy. Obstet Med2013;6:64-71
[23]Kahn SR, Shapiro S, Wells PS, et al. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo-controlled trial. Lancet2014;383:880-888
[24] te Raa GD, Ribbert LSM, Snijder RJ, Biesma DH. Treatment options in massive pulmonary embolism during pregnancy; a case-report and review of literature. Thromb Res2009;124:1-5
[25] Milford W, Chadha Y, Lust K. Use of a retrievable inferior vena cava filter in term pregnancy: case report and review of literature. Aust N Z J Obstet Gynaecol2009;49:331-333
[26] Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:2 Suppl:e419S-e494S
[27] James A. Practice bulletin no. 123: thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol2011;118:718-729
[28] Chan WS, Rey E, Kent NE, et al. Venous thromboembolism and antithrombotic therapy in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can2014;36:527-553
[29] Green-top Guideline No. 37a — reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, April 2015
[30] McLintock C, Brighton T, Chunilal S, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy and the postpartum period. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2012;52:14-22