Kỹ sư Nguyễn Thị Nguyệt
Đơn vị HTSS IVFMD FAMILY, BVĐK Gia Đình, Đà Nẵng

Việc làm sáng tỏ các cơ chế trưởng thành của noãn có vai trò quan trọng trong sự hình thành và phát triển của phôi. Cả sự trưởng thành của tế bào chất và nhân đều là các quá trình phức tạp được điều chỉnh bởi các con đường tế bào. Việc nắm bắt toàn diện các cơ chế này rất quan trọng, vì giai đoạn trưởng thành của noãn ảnh hưởng đáng kể đến tính toàn vẹn của nhiễm sắc thể, sự hình thành thoi vô sắc và khả năng hỗ trợ các giai đoạn đầu của quá trình phát triển phôi.
1. Sự trưởng thành nhân
Quá trình trưởng thành của noãn được kiểm soát bởi các gen riêng biệt trong từng giai đoạn. Quá trình trưởng thành của tế bào chất và nhân của noãn trước khi rụng trứng có sự ảnh hưởng lớn từ quá trình trao đổi chất. Sự trưởng thành của tế bào chất và việc thu thập RNA và protein quyết định sự phát triển của noãn từ giai đoạn nguyên thủy đến giai đoạn tiền rụng trứng.
Sự trưởng thành của nhân được bắt đầu với sự phá vỡ túi mầm dưới tác động bởi đỉnh LH, liên quan đến giảm cAMP nội bào và các nucleotide vòng như cAMP và cGMP. Quá trình giảm cAMP trong tế bào noãn diễn ra thông qua sự gia tăng hoạt động của phosphodiesterase (PDE), enzyme phá vỡ các nucleotide vòng. Các nghiên cứu chỉ ra rằng PDE đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát quá trình trưởng thành của noãn (Tsafriri và cộng sự., 1996).
Bên cạnh đó, quá trình phosphoryl hóa đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa giảm phân và trưởng thành của noãn. Các protein kinase như PKA, AKAP, PKG và PKC tham gia vào quá trình này, được kích hoạt bởi Ca2+, phospholipid và diacylglycerol. Đỉnh LH kích hoạt adenylate cyclase và PKC, dẫn đến giảm hoạt động của PDE và giảm cAMP, từ đó làm thay đổi hoạt động của các protein.
Nghiên cứu của Wang và cộng sự cho thấy PKA có thể bị bất hoạt trong vòng 30 phút sau khi bổ sung progesterone, và sự tái hoạt động của PKA sau GVBD không can thiệp vào quá trình chuyển từ giảm phân I sang giảm phân II. Các yếu tố thúc đẩy sự tăng trưởng (MPF), bao gồm kinase p34cdc2 và cyclin B, kiểm soát giai đoạn cuối của quá trình trưởng thành, trong khi kinase c-mos đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động MPF.
Cuối cùng, sau thụ tinh, sự phân hủy của c-mos và MPF cho phép quá trình phân chia tế bào. Trong giai đoạn phân chia sớm của phôi, sự kiểm soát của các mRNA và protein thừa hưởng từ mẹ vẫn duy trì cho đến khi biểu hiện gen hợp tử bắt đầu, đánh dấu sự chuyển sang sự sử dụng gen của phôi.
2. Sự trưởng thành của tế bào chất
Quá trình trưởng thành của tế bào noãn ở người là một quá trình phức tạp, liên quan đến nhiều con đường truyền tín hiệu khác nhau. Các cơ chế tác động đến quá trình này đã được xác định, bao gồm việc điều hòa mức cAMP/cGMP trong tế bào noãn, các peptide như CNP, AREG và EREG (liên quan đến EGF), cũng như các yếu tố trong họ TGF-beta như GDF9 và BMP15, activin/inhibin, và nhiều yếu tố khác. Tuy nhiên, mức độ hoạt động của các con đường này trong cơ thể người vẫn chưa rõ ràng. Một nghiên cứu trên 50 phụ nữ điều trị vô sinh của Cadenas và cộng sự năm 2023 đã chỉ ra rằng các chất và con đường truyền tín hiệu như CNP, AREG, inhibin, MDK, GDF9 và BMP15 đều ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của noãn trong cơ thể sống, ngoại trừ con đường GDF9/BMP15. Trong nghiên cứu này, AREG, inhibin và MDK có sự gia tăng nồng độ đáng kể trong giai đoạn 12–17 giờ đầu của quá trình trưởng thành, trong khi CNP không thay đổi đáng kể.
Các nghiên cứu khác cũng đã kiểm tra vai trò của yếu tố tăng trưởng như EGF và IGF-I trong quá trình trưởng thành của tế bào noãn. Việc sử dụng EGF và IGF-I trong nuôi cấy tế bào noãn đã chỉ ra rằng các yếu tố này có thể thúc đẩy sự trưởng thành tự nhiên của tế bào noãn người chưa trưởng thành. Một nghiên cứu khác về nồng độ IGFBP-1 trong dịch nang trứng (FF) cho thấy IGF có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình rụng trứng, với nồng độ IGFBP-1 liên quan đến quá trình trưởng thành của noãn.
Một nghiên cứu gần đây hơn của Moor và cộng sự về sự tương quan giữa nồng độ IGF, IGFBP và PAPP-A trong dịch nang trứng (FF) cho thấy IGF-II, IGFBP-3 và IGFBP-4 có liên quan đến chất lượng phôi sau khi thụ tinh, đồng thời PAPP-A có mối tương quan nghịch với sự phát triển phôi. Điều này cho thấy rằng các protein này có thể thúc đẩy sự phát triển của noãn và chất lượng phôi. Ngoài ra, môi trường nang trứng cũng có ảnh hưởng đáng kể đến khả năng phát triển của noãn, với sự khác biệt rõ rệt trong khả năng phát triển của noãn từ các nang đang thoái hóa so với các nang đang phát triển tích cực.
Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc giữ nguyên các tế bào hạt xung quanh tế bào noãn (cumulus) có thể cải thiện kết quả điều trị trong các công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART). Việc giữ nguyên cumulus giúp tế bào noãn nhận được các tín hiệu quan trọng, từ đó cải thiện quá trình trưởng thành và tỷ lệ thụ tinh.
Cuối cùng, nghiên cứu của Alvarez và cộng sự về mối liên quan giữa sự trưởng thành của tế bào noãn và tình trạng nhiễm sắc thể cho thấy các tế bào noãn trưởng thành có tỷ lệ dị bội và bất thường nhiễm sắc thể thấp hơn so với các tế bào noãn chưa trưởng thành, điều này ảnh hưởng đến kết quả sinh sản.
3. Sự trưởng thành của ty thể 
Ty thể, bào quan chứa DNA riêng biệt, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng tế bào, đặc biệt là trong quá trình trưởng thành của noãn. Quá trình này yêu cầu sự gia tăng bản sao mtDNA và sự thay đổi trong phân bố ty thể để duy trì chức năng của tế bào noãn. Nghiên cứu Jiang và cộng sự năm 2022 đã chỉ ra rằng việc cải thiện chất lượng noãn thông qua các phương pháp dược lý, bổ sung ty thể, và sử dụng chất chống oxy hóa có thể nâng cao khả năng sinh sản, giảm stress oxy hóa và cải thiện chức năng ty thể.
Sự tương tác giữa ty thể và nhân trong tế bào noãn được cho là rất quan trọng trong việc điều chỉnh biểu hiện gen, giúp tế bào thích ứng với các điều kiện chuyển hóa cụ thể. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng số lượng mtDNA trong tế bào hạt và chức năng ty thể có ảnh hưởng lớn đến chất lượng noãn, đặc biệt là trong điều kiện trưởng thành trong ống nghiệm (IVM). Sự suy giảm chức năng ty thể dẫn đến stress oxy hóa và chất lượng noãn giảm, đặc biệt ở phụ nữ lớn tuổi, khi mà ty thể bị rối loạn chức năng, làm tăng nguy cơ dị bội phôi.
Cải thiện chức năng ty thể trong quá trình IVM bằng cách sử dụng chất chống oxy hóa đã cho thấy những kết quả tích cực trong việc giảm stress oxy hóa và nâng cao chất lượng noãn. Ngoài ra, việc sử dụng liệu pháp thay thế ty thể (MRT), trong đó ty thể bị rối loạn được thay thế bằng ty thể khỏe mạnh từ người hiến tặng, là một chiến lược hứa hẹn để cải thiện kết quả sinh sản và ngăn ngừa sự truyền tải các đột biến mtDNA gây bệnh.
Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sự tương tác giữa các tế bào noãn và tế bào hạt có ảnh hưởng đến sự trưởng thành của noãn và số lượng mtDNA trong tế bào hạt có thể thay đổi theo các giai đoạn trưởng thành của noãn. Tuy nhiên, sự tương quan giữa số lượng bản sao mtDNA và hoạt động ty thể vẫn chưa rõ ràng. Thêm vào đó, nghiên cứu về các đột biến mtDNA và sự sao chép mtDNA đã làm nổi bật sự hiện diện của các biến thể mtDNA có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào và sự phát triển phôi, mở ra những hướng nghiên cứu mới trong chẩn đoán và điều trị các bệnh di truyền liên quan đến ty thể.
4. Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự trưởng thành của noãn
Vai trò của các yếu tố sinh lý và sinh hóa ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành của noãn và sự phát triển của trứng trong quá trình thụ tinh. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến động nồng độ Ca2+ nội bào đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt quá trình trưởng thành và thụ tinh của noãn. Một nghiên cứu mô hình toán học đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh ái lực của thụ thể IP3R có thể thay đổi động lực học của Ca2+, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thụ tinh. Mặc dù các biến động Ca2+ được ghi nhận là cần thiết, cơ chế tác động của tinh trùng lên những biến động này vẫn chưa được hiểu rõ.
Bên cạnh đó, nghiên cứu của Battaglia và cộng sự cũng khám phá các tác động của taxol, một chất thúc đẩy quá trình trùng hợp vi ống, lên sự hình thành và phân bố các trung tâm tổ chức vi ống (MTOC) trong quá trình trưởng thành của noãn người. Kết quả cho thấy taxol có ảnh hưởng đến sự hình thành các mảng vi ống trong vỏ tế bào noãn và có thể điều chỉnh cấu trúc thoi phân bào. Tác động của các yếu tố hormon như prorenin (PR) trong dịch nang trứng cũng được nhấn mạnh, với mức PR có sự tương quan rõ rệt với sự trưởng thành của noãn và giai đoạn trưởng thành của phức hợp noãn-cumulus.
Ngoài ra, các nghiên cứu của Peters và cộng sự năm 2024, cũng chỉ ra tác động của các yếu tố ngoại sinh như bisphenol (BPA) và propylparaben (PrPB) lên quá trình trưởng thành của noãn. Các chất này có thể gây ra stress oxy hóa, apoptosis và rối loạn chức năng ty thể ở tế bào trứng, làm suy giảm chất lượng trứng. Cả BPA và PrPB đều ảnh hưởng đến động học của vi ống và sự ổn định của thoi phân bào, dẫn đến các sai lệch trong phân chia tế bào noãn. Một nghiên cứu gần đây cũng đề xuất phương pháp kích hoạt kép, kết hợp GnRH và hCG, để cải thiện kết quả thụ tinh trong ống nghiệm, đặc biệt là trong các chu kỳ chuyển phôi tươi.
Các nghiên cứu gần đây về Hội chứng nang trống (EFS) cũng chỉ ra mối liên hệ giữa các đột biến gen và các bất thường trong quá trình trưởng thành của noãn (Hatırnaz và cộng sự., 2024). Những nghiên cứu này giúp xác định các gen có vai trò quan trọng trong sự trưởng thành của noãn và cung cấp các dấu hiệu chẩn đoán di truyền mới, đặc biệt là đối với các rối loạn ty thể liên quan đến vô sinh ở nữ giới.
Kết luận
Quá trình trưởng thành của noãn là một quá trình phức tạp, chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố sinh lý, bao gồm hoạt động của ty thể, động lực canxi và sự tương tác giữa tế bào cumulus và noãn. Chất lượng noãn có ảnh hưởng quyết định đến hiệu quả các công nghệ hỗ trợ sinh sản, đồng thời có ý nghĩa quan trọng đối với khả năng sinh sản của phụ nữ. Các nghiên cứu đã làm rõ các con đường sinh học liên quan đến sự trưởng thành của noãn, bao gồm sự trưởng thành của tế bào chất và nhân, cùng với sự phân bổ lại của ty thể về phía các vùng vỏ của tế bào chất. Các tế bào hạt đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ và điều chỉnh quá trình trưởng thành của noãn. Mặc dù các khiếm khuyết trong quá trình trưởng thành của noãn là một thách thức lớn trong lĩnh vực sinh sản, nhưng nghiên cứu sâu hơn vào các nguyên nhân gây ra các khiếm khuyết này là cần thiết. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc đánh giá toàn diện noãn thông qua kính hiển vi điện tử và huỳnh quang, cũng như phân tích dịch nang để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành như cytokine, protein kết dính tế bào và tín hiệu tại chỗ. Việc tìm hiểu động lực canxi nội bào và sự tương tác giữa chức năng ty thể và chất lượng noãn có thể mở ra những chiến lược điều trị vô sinh sáng tạo. Bên cạnh đó, các phương pháp tiên tiến như chỉnh sửa gen và phân tích biểu sinh có thể nâng cao sự hiểu biết và quản lý sức khỏe sinh sản. Mặc dù quá trình trưởng thành noãn gặp nhiều thách thức, vẫn có hy vọng rằng một số phụ nữ có thể mang thai nhờ vào việc sử dụng giao tử tự thân và kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), điều này làm nổi bật sự quan trọng của việc tiếp tục nghiên cứu trong lĩnh vực này.

Tài liệu tham khảo

1. Tsafriri A., Chun S.-Y., Zhang R., Hsueh A., Conti M. Oocyte maturation involves compartmentalization and opposing changes of camp levels in follicular somatic and germ cells: Studies using selective phosphodiesterase inhibitors. Dev. Biol. 1996;178:393–402. doi: 10.1006/dbio.1996.0226.

2. Wang J., Cao W.L., Liu X.J. Protein kinase A[PKA]-restrictive and PKA-permissive phases of oocyte maturation. Cell Cycle. 2006;5:213–217. doi: 10.4161/cc.5.2.2365.

3. Cadenas J., Poulsen L.C., Nikiforov D., Grøndahl M.L., Kumar A., Bahnu K., Englund A.L.M., Malm J., Marko-Varga G., Pla I., et al. Regulation of human oocyte maturation in vivo during the final maturation of follicles. Hum. Reprod. 2023;38:686–700. doi: 10.1093/humrep/dead024.

4. Moor R.M., Dai Y., Lee C., Fulka J., Jr. Oocyte maturation and embryonic failure. Hum. Reprod. Update. 1998;4:223–226. doi: 10.1093/humupd/4.3.223.

5. Alvarez Sedó C., Miguens M., Andreucci S., Ortiz N., Lorenzi D., Papier S., Nodar F. Correlation Between Cytoplasmic Oocyte Maturation and Chromosomal Aneuploidies—Impact on fertilization, embryo quality, and pregnancy. JBRA Assist. Reprod. 2015;19:59–65. doi: 10.5935/1518-0557.20150014.

6. Alvarez Sedó C., Miguens M., Andreucci S., Ortiz N., Lorenzi D., Papier S., Nodar F. Correlation Between Cytoplasmic Oocyte Maturation and Chromosomal Aneuploidies—Impact on fertilization, embryo quality, and pregnancy. JBRA Assist. Reprod. 2015;19:59–65. doi: 10.5935/1518-0557.20150014.

7. Battaglia D.E., Klein N.A., Soules M.R. Changes in centrosomal domains during meiotic maturation in the human oocyte. Mol. Hum. Reprod. 1996;2:845–851. doi: 10.1093/molehr/2.11.845.

8. Peters A.E., Ford E.A., Roman S.D., Bromfield E.G., Nixon B., Pringle K.G., Sutherland J.M. Impact of Bisphenol A and its alternatives on oocyte health: A scoping review. Hum. Reprod. Update. 2024;30:653–691. doi: 10.1093/humupd/dmae025.

9. Baldini GM, Lot D, Malvasi A, Laganà AS, Vimercati A, Dellino M, Cicinelli E, Baldini D, Trojano G. Abnormalities of Oocyte Maturation: Mechanisms and Implications. Int J Mol Sci. 2024 Nov 13;25(22):12197. doi: 10.3390/ijms252212197. PMID: 39596263; PMCID: PMC11595025.